در مطالعه‌ای که توسط پژوهشگران مرکز سرطان کیمل و دانشکده بهداشت عمومی بلومبرگ در دانشگاه جانز هاپکینز انجام شد، دانشمندان مکانیسمی را کشف کردند که نشان می‌دهد چگونه ترکیب‌های خاصی از ژن‌های بازآرایی‌شده (fusion genes) می‌توانند باعث پیشرفت نوعی نادر از سرطان کلیه به نام translocation renal cell carcinoma شوند. این تحقیق با حمایت مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده (NIH) انجام شده است.
نقش ژن‌های ترکیبی در ایجاد قطرک‌های مایع (liquid condensates) درون‌سلولی
محققان نشان دادند که پروتئین‌هایی که از این ژن‌های ترکیبی ساخته می‌شوند، درون سلول قطرک‌های مایع کوچکی ایجاد می‌کنند. این ساختارهای مایع که condensates نام دارند، در هسته سلول شکل می‌گیرند و عملکرد آن‌ها خاموش یا روشن‌کردن ژن‌های مرتبط با رشد و گسترش سرطان است. مختل‌کردن این قطرک‌ها می‌تواند از فعال‌سازی ژن‌های سرطانی جلوگیری کند.
امید به درمان جدید برای سرطان کلیه نادر
به گفته پژوهشگران، اگر بتوان سازوکار این قطرک‌ها را در بیماران نیز هدف قرار داد، ممکن است راهی برای درمان این نوع نادر از سرطان کلیه گشوده شود. این سرطان در حال حاضر فاقد درمان استاندارد است. یافته‌های این تحقیق در تاریخ ۲۲ آوریل در نشریه Cell Reports منتشر شده‌اند.
شباهت با سایر سرطان‌های ناشی از ژن‌های ترکیبی
به گفته دکتر دانیفنگ “دنی” کای (Danfeng “Dani” Cai)، استادیار بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی، سایر سرطان‌ها نظیر سارکوم اوئینگ و لوسمی نیز به دلیل وجود ژن‌های ترکیبی ایجاد می‌شوند. او می‌افزاید ممکن است در این موارد نیز قطرک‌هایی مشابه ایجاد شوند که بتوان آن‌ها را با رویکردهای درمانی مشابه هدف قرار داد.
چگونگی شکل‌گیری سرطان کلیه ناشی از بازآرایی کروموزومی
در سرطان translocation renal cell carcinoma، بخشی از کروموزوم‌ها جابه‌جا می‌شود و انتهای ژن TFE3 به ابتدای ژن‌های دیگر مانند PRCC، NONO یا SFPQ متصل می‌گردد. این ترکیب‌های جدید که به عنوان TFE3 fusion شناخته می‌شوند، پروتئین‌هایی تولید می‌کنند که در سلول‌های سالم وجود ندارند. اگرچه مدت‌هاست مشخص شده که این پروتئین‌ها باعث سرطان می‌شوند، اما سازوکار دقیق آن تاکنون مشخص نبوده است.
تمرکز بر ژن‌های ترکیبی رایج‌تر
از میان حدود ۲۰ ژن ترکیبی TFE3 شناسایی‌شده در این سرطان، تیم تحقیقاتی عمدتاً روی دو مورد شایع‌تر یعنی NONO و SFPQ تمرکز کرد که در مجموع ۴۰٪ موارد را تشکیل می‌دهند.
مشاهده قطرک‌های درون‌سلولی با میکروسکوپ
برای بررسی عملکرد این پروتئین‌ها، پژوهشگران نشانگرهای فلورسانس به آن‌ها متصل کردند تا با میکروسکوپ قابل مشاهده باشند. آن‌ها دریافتند که این پروتئین‌ها در هسته سلول تجمع می‌یابند و قطرک‌هایی مایع تشکیل می‌دهند. این condensateها ساختارهایی غلیظ از مولکول‌ها هستند که در یک فضای محدود با یکدیگر تعامل دارند و عملکرد خاصی را انجام می‌دهند.
نقش فعال‌سازی ژن‌ها در قطرک‌ها
درون این قطرک‌ها، پروتئین‌های دیگری نیز مشاهده شدند که در تنظیم ژن‌ها و فعال‌سازی آن‌ها نقش دارند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که پروتئین‌های ترکیبی TFE3 مستقیماً با DNA تعامل دارند و می‌توانند ژن‌ها را روشن کنند.
تأثیر بر ساختار کروماتین و تنظیم ژن‌ها
DNA درون سلول به شکل ساختاری فشرده به نام کروماتین بسته‌بندی می‌شود. ژن‌هایی که اطرافشان باز است، راحت‌تر فعال می‌شوند. دکتر کای با همکاری دکتر انِدا توسکا (Eneda Toska) از مرکز سرطان کیمل بررسی کرد که این پروتئین‌ها چگونه ساختار کروماتین را تغییر می‌دهند. آن‌ها دریافتند که پروتئین‌های ترکیبی با ایجاد تغییرات شیمیایی روی کروماتین، ژن‌های خاصی را باز یا بسته می‌کنند و به این ترتیب، ژن‌هایی را که در رشد و تحرک سلول (و در نتیجه، پیشرفت سرطان) نقش دارند، تنظیم می‌کنند.
نقش ساختار پروتئینی در عملکرد قطرک‌ها
در مرحله بعد، پژوهشگران بخش‌های مختلف این پروتئین‌های ترکیبی را حذف کردند تا مشخص شود کدام نواحی برای تشکیل قطرک‌ها ضروری هستند. حذف بخشی از ساختار که دارای شکل «کویل در کویل» است، باعث شد قطرک‌ها تشکیل نشوند و فعال‌سازی ژن‌های سرطانی متوقف شود.
عملکرد تقویت‌شده در پروتئین‌های ترکیبی
به گفته دکتر کای، اجزای منفردی مثل TFE3 کامل یا پروتئین‌های NONO و SFPQ در شرایط عادی در تنظیم ژن‌ها نقش دارند. اما زمانی که به شکل پروتئین‌های ترکیبی درمی‌آیند، توانایی بسیار بیشتری در کنترل فعال‌سازی ژن‌ها به‌دست می‌آورند.
چشم‌انداز درمان‌های آینده با هدف قرار دادن قطرک‌ها
در ادامه تحقیقات، این تیم قصد دارد سایر اجزای تشکیل‌دهنده قطرک‌های درون‌سلولی را شناسایی کند. چنین کاری می‌تواند مسیر را برای شناسایی داروها یا مولکول‌هایی که قادر به مختل‌کردن این ساختارها هستند هموار سازد؛ و این رویکرد می‌تواند به عنوان یک راهکار درمانی جدید برای این نوع نادر از سرطان کلیه مطرح شود.
منبع:
TFE3 fusion oncoprotein condensates drive transcriptional reprogramming and cancer progression in translocation renal cell carcinoma. Cell Reports, 2025; 44 (4): 115539 DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115539
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک