سندرم لینچ

مقدمه

سندرم لینچ شایع‌ترین سندرم ارثی سرطان کولورکتال (CRC) است و تقریباً 3٪ از کل موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال را تشکیل می‌دهد. این یک بیماری اتوزومال غالب است که توسط واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های MMR MLH1 (mutL homolog 1)، MSH2 (mutS homolog 2)، MSH6 (mutS homolog 6) و PMS2 (جداسازی پس از میوز 2) و همچنین ژن EPCAM (مولکول چسبندگی سلولی اپیتلیال، که قبلاً با نام TACSTD1 شناخته می‌شد ) ایجاد می‌شود، که در آن حذف در EPCAM باعث خاموش شدن اپی‌ژنتیکی MSH2 می‌شود . سندرم لینچ همچنین با استعداد ابتلا به چندین تظاهرات خارج روده‌ای، از جمله آدنوم‌های چربی و سرطان‌های آندومتر و تخمدان‌ها، معده، روده کوچک، کارسینوم سلول انتقالی حالب‌ها و لگنچه کلیه، سیستم کبدی-صفراوی، پانکراس و مغز همراه است. سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ، MSI را نشان می‌دهند. بنابراین، آزمایش تومور، علاوه بر سابقه خانوادگی، جزء کلیدی در تشخیص سندرم لینچ است. آزمایش جهانی تومور برای همه سرطان‌های روده بزرگ (CRC) اکنون به عنوان یک استراتژی برای غربالگری سندرم لینچ و شناسایی افرادی که ممکن است متعاقباً از آزمایش ژنتیکی رده زایا بهره‌مند شوند، توصیه می‌شود. غربالگری و استراتژی‌های نظارت فشرده بر سرطان، از جمله کولونوسکوپی مکرر، همراه با جراحی‌های کاهش‌دهنده خطر، از ارکان اصلی در بیماران مبتلا به سندرم لینچ هستند.

سابقه سندرم لینچ

بین سال‌های 1913 تا 1993، گزارش‌های موردی متعددی از خانواده‌هایی با افزایش آشکار سرطان روده بزرگ (CRC) گزارش شد. با جمع‌آوری مجموعه‌ای از این گزارش‌ها، ویژگی‌های بالینی مشخصی پدیدار شدند: سن پایین در شروع سرطان روده بزرگ؛ خطر بالای تومورهای کولورکتال همزمان (و متاکرونوس)؛ درگیری ترجیحی کولون راست؛ بهبود پیامد بالینی؛ و طیف وسیعی از نواحی خارج کولونی مرتبط از جمله آندومتر، تخمدان‌ها، سایر نواحی دستگاه گوارش، اپیتلیوم ادراری، مغز و پوست (تومورهای سباسه). اصطلاحاتی مانند سندرم خانوادگی سرطانی و سرطان کولورکتال غیرپولیپی ارثی (HNPCC) برای توصیف این بیماری استفاده شد [1].

اصطلاح سندرم لینچ جایگزین HNPCC شد و به مواردی اطلاق می‌شود که در آنها می‌توان اساس ژنتیکی را با اطمینان به یک واریانت بیماری‌زای رده زایا در یک ژن MMR مرتبط دانست. علاوه بر این، HNPCC گمراه‌کننده است زیرا بسیاری از بیماران پولیپ دارند و بسیاری تومورهایی غیر از CRC دارند.

با افزایش شناخت خانواده‌هایی که به عنوان مستعد ژنتیکی برای ابتلا به سرطان کولورکتال در نظر گرفته می‌شدند، تحقیقات برای یافتن علت ایجادکننده منجر به توسعه معیارهای آمستردام در سال 1990 شد [2]، معیارهای آمستردام در ابتدا برای شناسایی خانواده‌های پرخطر مورد استفاده قرار می‌گرفت و شامل موارد زیر بود: سه یا چند مورد سرطان کولورکتال در طول دو یا چند نسل، که حداقل یکی از آنها قبل از 50 سالگی تشخیص داده شده باشد، و هیچ مدرکی از FAP وجود نداشته باشد.

در سال 1987، حذف کروموزومی بخش کوچکی از 5q منجر به شناسایی پیوند ژنتیکی بین FAP و این ناحیه ژنومی شد،[3] که ژن APC در نهایت در سال 1991 از آن کلون شد [4]. این امر منجر به جستجو برای پیوند مشابه در خانواده‌های مشکوک به سندرم لینچ شد که موارد متعددی از CRC به ارث رسیده به صورت اتوزومال غالب و شروع زودهنگام توسعه سرطان را داشتند. ژن APC یکی از چندین ژن (همراه با DCC و MCC) بود که در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را برآورده می‌کردند، ارزیابی شد، اما هیچ پیوندی در بین خویشاوندان لینچ یافت نشد. در سال 1993، یک جستجوی گسترده در سراسر ژنوم منجر به شناسایی یک جایگاه مستعد کروموزوم 2 کاندید در خانواده‌های بزرگ شد. هنگامی که MSH2 ، اولین ژن مرتبط با سندرم لینچ، توالی‌یابی شد، از الگوهای واریانت سوماتیک در تومورهای CRC مشخص شد که احتمالاً خانواده ژن‌های MMR در آن دخیل بوده‌اند. متعاقباً ژن‌های MMR بیشتری از جمله MLH1 ، MSH6 و PMS2 به سندرم لینچ مرتبط شدند. سندرم لینچ اکنون به اختلال ژنتیکی ناشی از یک واریانت ژرم‌لاین در یکی از این ژن‌های MMR DNA اشاره دارد که آن را از سایر خوشه‌های خانوادگی سرطان کولورکتال متمایز می‌کند.

در سال ۲۰۰۹، حذف ژن EPCAM در رده زایا به عنوان یکی دیگر از علل غیرفعال شدن MSH2 در غیاب یک واریانت بیماری‌زای زایا در MSH2 شناسایی شد . این واریانت در EPCAM منجر به هیپرمتیلاسیون پروموتر MSH2 شد . بنابراین، EPCAM که یک ژن DNA MMR نیست، در سندرم لینچ نیز نقش دارد و اکنون به طور معمول در بیماران در معرض خطر همراه با ژن‌های DNA MMR ذکر شده در بالا آزمایش می‌شود.

تعریف خانواده‌های سندرم لینچ

خانواده‌هایی که شیوع سرطان روده بزرگ (CRC) در آنها بیشتر بود و احتمال استعداد ژنتیکی در آنها وجود داشت، در ابتدا بر اساس معیارهای سابقه خانوادگی و همچنین سابقه شخصی ابتلا به سرطان روده بزرگ در سنین پایین، به عنوان مبتلا به سندرم لینچ طبقه‌بندی می‌شدند. با ظهور آزمایش‌های تشخیصی مولکولی تومور و کشف تغییرات رده زایا مرتبط با سندرم لینچ، معیارهای بالینی در حال حاضر به دلیل عملکرد ضعیفشان، از محبوبیت افتاده‌اند. با این حال، استفاده از آنها یا تخمین‌های خطر ارائه شده توسط مدل‌های پیش‌بینی سندرم لینچ، ممکن است در بین افرادی که سابقه شخصی سرطان ندارند اما سابقه خانوادگی آنها نشان دهنده سندرم لینچ است، یا برای افرادی که مبتلا به سرطان روده بزرگ هستند اما توموری برای آزمایش تشخیصی مولکولی ندارند، قابل اجرا باشد.

اولین معیارها برای تعریف خانواده‌های سندرم لینچ توسط نشست گروه همکاری بین‌المللی در آمستردام در سال 1990 تعیین شد و به عنوان معیارهای آمستردام شناخته می‌شوند [2]. این معیارهای تحقیقاتی محدود به تشخیص سرطان کولورکتال خانوادگی بودند. در سال 1999، معیارهای آمستردام اصلاح شدند تا برخی از سرطان‌های خارج روده بزرگ، عمدتاً سرطان آندومتر، را نیز شامل شوند [5]. این معیارها یک رویکرد کلی برای شناسایی خانواده‌های سندرم لینچ ارائه می‌دهند، اما جامع در نظر گرفته نمی‌شوند. تقریباً نیمی از خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را رعایت می‌کنند، واریانتهای بیماری‌زای قابل تشخیصی ندارند [7].

معیارهای آمستردام I (1990):

1. یکی از اعضای خانواده قبل از ۵۰ سالگی به سرطان روده بزرگ مبتلا شده باشد.
2. دو نسل آسیب دیده.
3. سه نفر از بستگان مبتلا، که یکی از آنها خویشاوند نزدیک دو نفر دیگر بود.
4. FAP باید حذف شود.
5. تومورها باید با بررسی پاتولوژی تأیید شوند.

معیار آمستردام II (1999):

• مشابه معیارهای آمستردام I، اما تومورهای آندومتر، روده کوچک، حالب یا لگنچه کلیه می‌توانند جایگزین یک CRC واجد شرایط دیگر شوند.

این معیارها متعاقباً فراتر از اهداف تحقیقاتی برای شناسایی کاندیداهای بالقوه برای آزمایش میکروستلایت‌ها و رده زایا مورد استفاده قرار گرفتند. با این حال، معیارهای آمستردام نتوانست بخش قابل توجهی از خویشاوندان سندرم لینچ را شناسایی کند؛ خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام I را داشتند اما شواهدی از MSI نداشتند و فاقد واریانت ژرم‌لاین بیماری‌زا در ژن MMR DNA بودند، به عنوان سرطان کولورکتال خانوادگی نوع X شناخته شدند.

با توجه به ویژگی بارز MSI مرتبط با تومورهای سندرم لینچ و محدودیت‌های معیارهای آمستردام مربوط به حساسیت پایین، دستورالعمل‌های Bethesda در سال 1997 معرفی شدند. دستورالعمل‌های Bethesda ترکیبی از ویژگی‌های بالینی، هیستوپاتولوژیک و سابقه سرطان خانوادگی هستند که مواردی از سرطان کولورکتال (CRC) را که نیاز به غربالگری تومور MSI دارند، شناسایی می‌کنند. دستورالعمل‌های Bethesda (با تجدیدنظر بعدی در سال 2004) برای هدف قرار دادن بیمارانی تدوین شده‌اند که ارزیابی تومورهای CRC برای کمبود MMR در آنها باید در نظر گرفته شود و برای بهبود حساسیت معیارهای بالینی مورد استفاده برای شناسایی افرادی که کاندید تجزیه و تحلیل DNA جهش‌یافته هستند [7، 8].

دستورالعمل‌های Bethesda (۱۹۹۷):

1. سرطان در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را دارند.
2. وجود دو سرطان مرتبط با سندرم لینچ، شامل سرطان‌های کولورکتال همزمان و متاکرونوس یا سرطان‌های خارج روده بزرگ مرتبط. [ توجه: سرطان آندومتر، تخمدان، معده، کبد و صفراوی یا روده کوچک یا کارسینوم سلول انتقالی لگنچه کلیه یا حالب. ]
3. وجود سرطان کولورکتال (CRC) و یک خویشاوند نزدیک مبتلا به سرطان کولورکتال و/یا سرطان خارج روده بزرگ مرتبط با سندرم لینچ و/یا آدنوم کولورکتال؛ یکی از سرطان‌ها قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده باشد و آدنوم قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده باشد.
4. سرطان روده بزرگ یا سرطان آندومتر که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است.
5. سرطان کولورکتال سمت راست با الگوی تمایز نیافته (جامد/کریبریفرم) در هیستوپاتولوژی که قبل از سن ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: توپر/کریبریفرم به عنوان کارسینوم با تمایز ضعیف یا تمایز نیافته متشکل از صفحات نامنظم و جامد از سلول‌های بزرگ ائوزینوفیلیک و حاوی فضاهای کوچک غده مانند تعریف می‌شود. ]
6. سرطان کولورکتال با سلول حلقه‌ای-مهره‌ای که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: بیش از ۵۰٪ از سلول‌های حلقه‌ای-مهره‌ای تشکیل شده‌اند. ]
7. آدنوم‌هایی که قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده‌اند.

دستورالعمل‌های اصلاح‌شده‌ی بتسدا (۲۰۰۴)*:

1. سرطان کولورکتال (CRC) در فردی با سن کمتر از ۵۰ سال تشخیص داده شده است.
2. وجود تومورهای همزمان، متاکرونوس کولورکتال یا سایر تومورهای مرتبط با سندرم لینچ.**
3. سرطان کولورکتال با ویژگی‌های پاتولوژیک مرتبط با MSI بالا (MSI-H) که در فردی کمتر از ۶۰ سال تشخیص داده شده است. [ توجه: وجود لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور، واکنش لنفوسیتی شبه کرون، تمایز موسینوس/حلقه مهری، یا الگوی رشد مدولاری. ]
4. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که حداقل در یکی از اعضای خانواده زیر ۵۰ سال تشخیص داده شده باشد.
5. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که در هر سنی در دو نفر از بستگان درجه دو (FDR) یا بستگان درجه دو (SDR) تشخیص داده شده باشد.

*برای اینکه تومور برای آزمایش MSI در نظر گرفته شود، باید یک معیار وجود داشته باشد.

**تومورهای مرتبط با سندرم لینچ شامل تومورهای کولورکتال، آندومتر، معده، تخمدان، پانکراس، حالب و لگنچه کلیه، مجاری صفراوی و مغز؛ آدنوم‌های غدد سباسه و کراتوآکانتوم‌ها در سندرم مویر-توره؛ و کارسینوم روده کوچک است.[8، 9]

اگرچه دستورالعمل‌های Bethesda توانستند نسبت به معیارهای آمستردام، نسبت بالاتری از ناقلان سندرم لینچ را شناسایی کنند، اما همچنان تقریباً 30٪ از خانواده‌های مبتلا به سندرم لینچ را از قلم انداختند [10]. علاوه بر این، دستورالعمل‌های Bethesda به طور مداوم در عمل بالینی برای شناسایی زیرمجموعه‌ای از افراد مبتلا به CRC که باید آزمایش تومور MSI انجام دهند، مورد استفاده قرار نگرفتند. این دستورالعمل‌ها توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی دست و پا گیر و دشوار برای به خاطر سپردن تلقی می‌شدند و فرصت ارجاع برای ارزیابی ژنتیکی از دست می‌رفت [11].

با ظهور رویکردهای جایگزین، از جمله آزمایش جهانی تمام موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال (CRC) برای MSI (صرف نظر از سن در زمان تشخیص یا سابقه خانوادگی سرطان)، معیارهای بالینی برای سندرم لینچ منسوخ شده‌اند. در حالی که دستورالعمل‌های Bethesda برای افراد مبتلا به سرطان در نظر گرفته شده بود، عملکرد آنها در افراد غیرمبتلا به سرطان هنوز هم ممکن است مفید باشد. با توجه به روش‌های محدود موجود برای ارزیابی افراد غیرمبتلا به سندرم لینچ، سابقه خانوادگی و استفاده از معیارهای بالینی ممکن است در شناسایی افرادی که نیاز به ارزیابی و آزمایش ژنتیکی بیشتر دارند، مناسب باشد.

مدل‌های ارزیابی ریسک بالینی که احتمال وجود یک واریانت بیماری‌زای ژن MMR را پیش‌بینی می‌کنند

از آنجا که ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی به طور ناکارآمد از معیارهای بالینی برای انتخاب افراد مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) برای ارجاع ژنتیکی و ارزیابی سندرم لینچ استفاده می‌کنند، مدل‌های پیش‌بینی بالینی مبتنی بر کامپیوتر در سال ۲۰۰۶ به عنوان روش‌های جایگزین برای ارائه ارزیابی سیستماتیک خطر ژنتیکی برای سندرم لینچ توسعه داده و معرفی شدند. مدل‌های خطر شامل مدل‌های PREMM (مدل پیش‌بینی برای جهش‌های ژنی) هستند [15-12].

چهار مدل (PREMM[1،2،6]، PREMMplus، MMRpredict و MMRpro) احتمال حمل یک واریانت بیماری‌زا در یکی از ژن‌های MMR زیر را در یک فرد تعیین می‌کنند: MLH1 ، MSH2 و MSH6 . مدل PREMM(1،2،6) متعاقباً گسترش یافت تا پیش‌بینی واریانتهای بیماری‌زای PMS2 و EPCAM (PREMM5) را نیز شامل شود [15]. در حالی که PREMM5، MMRpredict و MMRpro مختص سندرم لینچ هستند، PREMMplus خطر داشتن یک واریانت بیماری‌زا در یکی از 19 ژن (از جمله هر پنج ژن سندرم لینچ) را در یک فرد تعیین می‌کند [16]. با این حال، مشخص نیست که آیا یکی از این مدل‌ها برای پیش‌بینی زمان ابتلای فرد به سندرم لینچ ترجیح داده می‌شود یا خیر.

اگرچه همه مدل‌ها برای یک هدف ایجاد شده‌اند، اما در نحوه توسعه و متغیرهای مورد استفاده برای پیش‌بینی خطر متفاوت هستند. علاوه بر این، جمعیت‌هایی که در آنها اعتبارسنجی شده‌اند، ویژگی‌های خاص هر مدل را نشان می‌دهند که ممکن است بر دقت تأثیر بگذارد [16-26]. تصمیم‌گیری در مورد اینکه از کدام مدل در فرآیند ارزیابی خطر استفاده شود ، هم به محیط بالینی که در آن اعمال می‌شود و هم به جمعیت بیمار مورد ارزیابی بستگی دارد. پیش‌بینی‌های MMRpro، اندازه خانواده و بستگان غیرمبتلا، امکان گنجاندن داده‌های تومور مولکولی در تجزیه و تحلیل خطر و گزینه پیش‌بینی وضعیت حامل واریانت بیماری‌زا پس از آزمایش رده زایا را در نظر می‌گیرد. محدودیت اصلی در استفاده گسترده از MMRpro در عمل معمول، نیاز به وارد کردن داده‌ها از کل شجره‌نامه (از جمله افراد بدون سرطان) است که نسبتاً زمان‌بر است. بهترین کاربرد آن احتمالاً به عنوان یک ابزار مشاوره ژنتیکی در یک کلینیک تخصصی پرخطر یا محیط تحقیقاتی است، زیرا دسترسی به آن نیز محدود است. مزایای اصلی PREMM شامل سهولت استفاده، در دسترس بودن به عنوان یک ابزار آنلاین و اعتبارسنجی گسترده آن، از جمله در یک محیط خود-اجرا در یک کلینیک گوارش است [27] این مدل شامل پیش‌بینی خطر بر اساس سابقه سرطان شخصی و خانوادگی تا SDR برای طیف وسیعی از سرطان‌های خارج روده بزرگ است. با این حال، این مدل اندازه خانواده را در نظر نمی‌گیرد و ممکن است احتمال وجود یک واریانتبیماری‌زا را در شجره‌نامه‌ای که شامل چندین عضو مسن خانواده است که به سرطان کولورکتال یا سرطان آندومتر مبتلا نشده‌اند، بیش از حد تخمین بزند. با توجه به سهولت استفاده از مدل PREMM (در مطالعات اعتبارسنجی، زمان کمتری نسبت به MMRpro صرف می‌شود) [27]، ممکن است توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی متنوعی که هدف اصلی آنها شناسایی بیمارانی است که باید برای ارزیابی ژنتیکی ارجاع داده شوند، مورد استفاده قرار گیرد و احتمالاً در فرآیند تصمیم‌گیری پیش از آزمایش بیشترین کاربرد را خواهد داشت. استفاده از MMRpredict ممکن است به طور کلی به دلیل تخمین‌های خطر کمتر دقیق آن [28] هنگام استفاده برای ارزیابی خانواده‌های مبتلا به سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ و افراد مسن مبتلا به CRC محدود باشد؛ این مدل با استفاده از داده‌های موارد CRC با شروع جوان (بیمارانی که در سن کمتر از 55 سال تشخیص داده شده‌اند) توسعه داده شده است و بدخیمی‌های خارج روده بزرگ را شامل نمی‌شود. علاوه بر این، این مدل نتایج آزمایش تومور را در بر نمی‌گیرد یا تخمین‌های خطر پس از عمل را بر اساس نتایج توالی‌یابی ژن ارائه نمی‌دهد. در نهایت، PREMMplus احتمال یافتن یک واریانت بیماری‌زا را در یک پنل چند ژنی از 19 ژن با نفوذ بالا و متوسط ​​​​ارزیابی می‌کند و محدود به ژن‌های مرتبط با CRC نیست [16].

به طور کلی، شواهد فراوانی وجود دارد که نشان می‌دهد هر یک از این مدل‌ها دارای ویژگی‌های عملکردی برتر از نظر حساسیت، ویژگی و ارزش‌های پیش‌بینی مثبت و منفی هستند که استفاده از آنها را در مقایسه با دستورالعمل‌های بالینی موجود برای تشخیص و ارزیابی سندرم لینچ تأیید می‌کند. به دلیل محیط‌های بالینی متنوعی که یک ارائه دهنده خدمات درمانی می‌تواند در آن فردی را برای سندرم لینچ ارزیابی کند، مدل‌های پیش‌بینی یک استراتژی بالقوه عملی و مفید برای شناسایی سیستماتیک افراد در معرض خطر، چه مبتلا به سرطان کولورکتال باشند و چه نباشند، ارائه می‌دهند.

خلاصه

در نتیجه، وجود MSI تومور در سرطان‌های روده بزرگ، همراه با سابقه شخصی و خانوادگی قانع‌کننده سرطان، آزمایش ژنتیک ژرم‌لاین را برای سندرم لینچ ضروری می‌کند و اکثر دستورالعمل‌های بالینی چنین رویکردی را ارائه می‌دهند. این دستورالعمل‌ها، مشاوره ژنتیکی و استراتژی‌های آزمایش را با غربالگری بالینی و اقدامات درمانی ترکیب می‌کنند. ارائه دهندگان خدمات درمانی و بیماران می‌توانند از این دستورالعمل‌ها برای درک بهتر گزینه‌های موجود و تصمیمات کلیدی استفاده کنند.

منبع:

1. Boland CR, Troncale FJ: Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med 100 (5): 700-1, 1984. [PUBMED Abstract]
2. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al.: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34 (5): 424-5, 1991. [PUBMED Abstract]
3. Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, et al.: Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 328 (6131): 614-6, 1987 Aug 13-19. [PUBMED Abstract]
4. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al.: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66 (3): 589-600, 1991. [PUBMED Abstract]
5. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al.: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116 (6): 1453-6, 1999. [PUBMED Abstract]
6. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al.: Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 293 (16): 1979-85, 2005. [PUBMED Abstract]
7. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 89 (23): 1758-62, 1997. [PUBMED Abstract]
8. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (4): 261-8, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Laghi L, Bianchi P, Roncalli M, et al.: Re: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (18): 1402-3; author reply 1403-4, 2004. [PUBMED Abstract]
10. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al.: Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (35): 5783-8, 2008. [PUBMED Abstract]
11. Grover S, Stoffel EM, Bussone L, et al.: Physician assessment of family cancer history and referral for genetic evaluation in colorectal cancer patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2 (9): 813-9, 2004. [PUBMED Abstract]
12. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, et al.: Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 354 (26): 2751-63, 2006. [PUBMED Abstract]
13. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R, et al.: The PREMM(1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations based on cancer history. Gastroenterology 140 (1): 73-81, 2011. [PUBMED Abstract]
14. Chen S, Wang W, Lee S, et al.: Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1479-87, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Kastrinos F, Uno H, Ukaegbu C, et al.: Development and Validation of the PREMM5 Model for Comprehensive Risk Assessment of Lynch Syndrome. J Clin Oncol 35 (19): 2165-2172, 2017. [PUBMED Abstract]
16. Yurgelun MB, Uno H, Furniss CS, et al.: Development and Validation of the PREMMplus Model for Multigene Hereditary Cancer Risk Assessment. J Clin Oncol 40 (35): 4083-4094, 2022. [PUBMED Abstract]
17. Kastrinos F, Allen JI, Stockwell DH, et al.: Development and validation of a colon cancer risk assessment tool for patients undergoing colonoscopy. Am J Gastroenterol 104 (6): 1508-18, 2009. [PUBMED Abstract]
18. Balaguer F, Balmaña J, Castellví-Bel S, et al.: Validation and extension of the PREMM1,2 model in a population-based cohort of colorectal cancer patients. Gastroenterology 134 (1): 39-46, 2008. [PUBMED Abstract]
19. Balmaña J, Balaguer F, Castellví-Bel S, et al.: Comparison of predictive models, clinical criteria and molecular tumour screening for the identification of patients with Lynch syndrome in a population-based cohort of colorectal cancer patients. J Med Genet 45 (9): 557-63, 2008. [PUBMED Abstract]
20. Green RC, Parfrey PS, Woods MO, et al.: Prediction of Lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 101 (5): 331-40, 2009. [PUBMED Abstract]
21. Kastrinos F, Steyerberg EW, Balmaña J, et al.: Comparison of the clinical prediction model PREMM(1,2,6) and molecular testing for the systematic identification of Lynch syndrome in colorectal cancer. Gut 62 (2): 272-9, 2013. [PUBMED Abstract]
22. Khan O, Blanco A, Conrad P, et al.: Performance of Lynch syndrome predictive models in a multi-center US referral population. Am J Gastroenterol 106 (10): 1822-7; quiz 1828, 2011. [PUBMED Abstract]
23. Pouchet CJ, Wong N, Chong G, et al.: A comparison of models used to predict MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers. Ann Oncol 20 (4): 681-8, 2009. [PUBMED Abstract]
24. Monzon JG, Cremin C, Armstrong L, et al.: Validation of predictive models for germline mutations in DNA mismatch repair genes in colorectal cancer. Int J Cancer 126 (4): 930-9, 2010. [PUBMED Abstract]
25. Kastrinos F, Balmaña J, Syngal S: Prediction models in Lynch syndrome. Fam Cancer 12 (2): 217-28, 2013. [PUBMED Abstract]
26. Balmaña J, Stockwell DH, Steyerberg EW, et al.: Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1469-78, 2006. [PUBMED Abstract]
27. Luba DG, DiSario JA, Rock C, et al.: Community Practice Implementation of a Self-administered Version of PREMM1,2,6 to Assess Risk for Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (1): 49-58, 2018. [PUBMED Abstract]
28. Kastrinos F, Ojha RP, Leenen C, et al.: Comparison of Prediction Models for Lynch Syndrome Among Individuals With Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 108 (2): , 2016. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک