مداخلات برای پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی FAP

نظارت بر روده بزرگ

افرادی که به دلیل وجود یک واریانت بیماری‌زای شناخته‌شده APC در خانواده یا خودشان در معرض خطر ابتلا به پولیپ هستند، با سیگموئیدوسکوپی انعطاف‌پذیر یا کولونوسکوپی از نظر شروع پولیپ ارزیابی می‌شوند. هنگامی که مشخص شود یکی از اعضای خانواده FAP پولیپ دارد، تنها روش مؤثر برای پیشگیری از سرطان کولورکتال، کولکتومی است. نشان داده شده است که جراحی پیشگیرانه، بقا را در بیماران مبتلا به FAP بهبود می‌بخشد [ 4-1]. در صورت امکان، بیمار و اعضای خانواده‌اش باید در یک فهرست ثبت شوند زیرا به صورت گذشته‌نگر نشان داده شده است که ثبت و نظارت، میزان بروز و مرگ و میر سرطان کولورکتال را کاهش می‌دهد [5] در بیمارانی که FAP کلاسیک در مراحل اولیه بیماری آنها تشخیص داده شده است، جراح، آندوسکوپیست و خانواده ممکن است به منظور دستیابی به نقاط عطف اجتماعی، جراحی را برای چندین سال به تعویق بیندازند. علاوه بر این، در بیماران با FAPضعیف شده، AFAP که با دقت انتخاب شده‌اند (کسانی که حداقل بار پولیپ و سن بالا دارند)، به تعویق انداختن تصمیم در مورد کولکتومی ممکن است منطقی باشد و جراحی فقط در صورت افزایش بار پولیپ یا دیسپلازی انجام شود.

یک مطالعه گذشته‌نگر در سطح ملی و مبتنی بر جمعیت فنلاند که به ارزیابی این موضوع پرداخت که آیا نظارت بر اعضای خانواده مبتلا به FAP باعث کاهش مرگ و میر کلی و بهبود بقا می‌شود، نشان داد که اعضای خانواده افراد مشکوک که در برنامه غربالگری شرکت داده شده بودند، تا 20 سال پس از تشخیص FAP، بقای معادل جمعیت عمومی داشتند [6]. این مطالعه شامل 154 خانواده با حداقل یک عضو خانواده بود که از سال 1963 تا 2015 به صورت بالینی با FAP تشخیص داده شده بودند. 194 فرد مشکوک و 225 عضو خانواده (83 نفر با آزمایش ژنتیک و 142 نفر با آندوسکوپی تشخیص داده شدند) با میانگین زمان پیگیری 11.8 سال وجود داشت. در این مطالعه، تجزیه و تحلیل بقای اعضای خانواده‌های FAP با استفاده از تخمین بقای نسبی محاسبه شد [7]. این تخمین، بقای افراد مشکوک و اعضای خانواده را با بقای مورد انتظار در غیاب FAP در بین افراد با جنسیت و سن مشابه در هر سال تقویمی مقایسه می‌کند. میزان بقای نسبی برای افراد مشکوک در 10 سال پیگیری 67٪ (95٪ CI، 60٪ -75٪) و در 20 سال پیگیری 66٪ (95٪ CI، 58٪ -76٪) بود. برای اعضای خانواده، میزان بقای نسبی در 10 سال پیگیری 98٪ (95٪ CI، 95٪ -101٪) و در 20 سال پیگیری 94٪ (95٪ CI، 88٪ -100٪) بود. میزان بقای نسبی برای اعضای خانواده در 25 سال پیگیری 87٪ (95٪ CI، 79٪ -96٪) بود. میزان بقای نسبی برای افراد مشکوک به طور قابل توجهی کمتر از میزان بقای نسبی برای اعضای خانواده بود (P < .001). نسبت مرگ و میر استاندارد شده در افراد مبتلا در هر دو دوره پیگیری 0 تا 5 ساله و 5 تا 10 ساله افزایش یافت، در حالی که برای اعضای خانواده تا 20 سال پیگیری ثابت ماند. این تفاوت در ابتدای پیگیری افراد مبتلا بیشتر مشهود بود، با توجه به اینکه اکثر آنها احتمالاً علامت‌دار بودند و به احتمال زیاد هنگام تشخیص FAP به سرطان کولورکتال مبتلا بودند. نویسندگان خاطرنشان کردند که اگر سرطان کولورکتال با موفقیت و بدون عود درمان شود، بقای افراد مبتلا به اندازه اعضای خانواده آنها خواهد بود.

نظارت کولونوسکوپی معمولاً در افراد مبتلا به FAP از سنین پایین (10 تا 15 سالگی) شروع می‌شود [3]. کولونوسکوپی به دلایل زیر ابزار غربالگری انتخابی برای افراد مبتلا به FAP است: (الف) بهبود ابزار برای کولونوسکوپی کامل، (ب) آرام‌بخشی، (ج) تشخیص AFAP، که در آن بیماری معمولاً در روده بزرگ راست بروز می‌کند، و (د) تمایل روزافزون به تعویق انداختن جراحی برای چندین سال [3]. شبکه ملی جامع سرطان (NCCN) توصیه می‌کند افرادی که آزمایش آنها برای یک واریانت بیماری‌زای خانوادگی شناخته شده APC منفی است، تحت غربالگری جمعیت با خطر متوسط ​​قرار گیرند. با این حال، نظارت بالینی در خانواده‌هایی که واریانت بیماری‌زای APC در فرد مبتلا شناسایی نشده است، ضروری است. NCCN همچنین توصیه می‌کند افرادی که دارای یک واریانت بیماری‌زای APC هستند ، حتی اگر پولیپ روده بزرگ نداشته باشند، غربالگری سرطان روده بزرگ را ادامه دهند، زیرا آدنوم‌ها ممکن است تا مراحل بعدی زندگی خود را نشان ندهند [3] ( برای اطلاعات بیشتر در مورد این روش‌ها به مطلب در مورد غربالگری سرطان روده بزرگ مراجعه کنید).

جراحی کولورکتال

آدنوم‌های روده بزرگ تقریباً در ۱۰۰٪ افرادی که از نظر واریانت بیماری‌زای APC مثبت هستند، ایجاد می‌شوند؛ جراحی کاهش‌دهنده خطر، مراقبت استاندارد برای پیشگیری از سرطان روده بزرگ (CRC) پس از ظهور پولیپ‌ها و تعداد زیاد یا پیشرفت بافت‌شناسی آن برای پایش ایمن با استفاده از رزکسیون آندوسکوپی است.

بیماران FAP و پزشکان آنها باید برای تصمیم‌گیری در مورد زمان انجام جراحی، گفتگوی فردی داشته باشند. گنجاندن خطر ابتلا به تومورهای دسموئید پس از جراحی و همچنین باروری برای زنان در این بحث مفید است. زمان جراحی کاهش خطر معمولاً به تعداد پولیپ‌ها، اندازه آنها، بافت‌شناسی و علائم آنها بستگی دارد [8]. هنگامی که پولیپ‌های زیادی ایجاد شده‌اند، کولونوسکوپی نظارتی دیگر در زمان‌بندی کولکتومی مفید نیست زیرا پولیپ‌ها آنقدر زیاد هستند که بیوپسی یا برداشتن همه آنها امکان‌پذیر نیست. در این زمان، مناسب است که بیماران با جراحی مشورت کنند که در مورد گزینه‌های موجود، از جمله کولکتومی کامل و پروکتوکولکتومی ترمیمی، تجربه دارد [9]. جراحی حفظ رکتوم، با نظارت سیگموئیدوسکوپی رکتوم باقی مانده، جایگزین معقولی برای کولکتومی کامل در افرادی است که با حفظ نسبی رکتوم از پولیپ‌ها سازگار هستند و عواقب آن را درک می‌کنند و تصمیم آگاهانه‌ای برای پذیرش خطر باقی مانده سرطان رکتوم علیرغم نظارت دوره‌ای می‌گیرند [10].

گزینه‌های جراحی شامل پروکتوکولکتومی ترمیمی با آناستوموز ایلئوم-مقعد (IPAA)، کولکتومی کامل با آناستوموز ایلئورکتال (IRA) یا پروکتوکولکتومی کامل با ایلئوستومی (TPC) است. TPC برای بیمارانی با سرطان رکتوم تحتانی که در آنها نمی‌توان اسفنکتر را حفظ کرد یا برای بیمارانی که به دلیل مشکلات فنی نمی‌توان IPAA را روی آنها انجام داد، در نظر گرفته شده است. پس از TPC هیچ خطری برای ابتلا به سرطان رکتوم وجود ندارد زیرا کل مخاط در معرض خطر برداشته می‌شود. این روش‌ها را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های کم‌تهاجمی انجام داد.

صرف نظر از اینکه کولکتومی و IRA یا پروکتوکولکتومی ترمیمی انجام شود، اکثر متخصصان پیشنهاد می‌کنند که نظارت دوره‌ای و مادام‌العمر بر رکتوم یا کیسه ایلئوم برای برداشتن یا برداشتن هرگونه پولیپ انجام شود. در مطالعات غیرانتخابی قبلی، خطر ابتلا به سرطان رکتوم پس از کولکتومی کامل 20 سال پس از IRA تا 25٪ گزارش شده است [12-11] گزارش شده است که این خطر با انتخاب بهتر بیماران برای IRA بسیار کمتر است [9،13] عواملی که گزارش شده است خطر ابتلا به سرطان رکتوم را پس از IRA افزایش می‌دهند عبارتند از: تعداد پولیپ‌ها در سراسر روده بزرگ، تعداد پولیپ‌ها در رکتوم، وجود سرطان روده بزرگ در زمان IRA، طول انتهای رکتوم، مدت زمان پیگیری پس از IRA و ژنوتیپ [19، 14-16] کولکتومی شکمی با IRA به عنوان جراحی اولیه برای FAP، مانع از تبدیل بعدی به IPAA برای پولیپ‌های رکتوم کنترل نشده و/یا سرطان رکتوم نمی‌شود. در ثبت پولیپوز دانمارک، عوارض و نتایج عملکردی IPAA ثانویه (پس از IRA قبلی) در 24 بیمار مشابه با 59 بیماری بود که تحت IPAA اولیه قرار گرفتند [17].

در بیشتر موارد، بار بالینی پولیپ در رکتوم در زمان جراحی، نوع مداخله جراحی، یعنی پروکتوکولکتومی ترمیمی با IPAA در مقابل IRA را تعیین می‌کند. بیمارانی که فنوتیپ خفیف (کمتر از 1000 آدنوم کولون) و کمتر از 20 پولیپ رکتوم دارند، ممکن است در زمان جراحی پیشگیرانه کاندید IRA باشند [18]. با این حال، در برخی موارد، بار پولیپ مبهم است و در چنین مواردی، محققان نقش ژنوتیپ را در پیش‌بینی پیامدهای بعدی در رابطه با رکتوم در نظر گرفته‌اند [19]. چندین واریانت بیماری‌زای APC می‌توانند خطر ابتلا به سرطان رکتوم را در فرد افزایش دهند و بنابراین می‌توانند خطر ابتلا به پروکتکتومی کامل نهایی پس از IRA را در فرد افزایش دهند. این واریانتهای بیماری‌زای APC در اگزون 15 در کدون 1250، کدون 1309، کدون 1328 و بین کدون‌های 1250 و 1464 قرار دارند.[11، 22-20] یک متاآنالیز کیفیت زندگی را پس از پروکتوکولکتومی ترمیمی و IPAA در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو و FAP بررسی کرد. نتایج نشان داد که بیماران مبتلا به FAP از نظر تشکیل فیستول، التهاب کیسه، دفعات مدفوع و نشت مدفوع، اندکی بهتر از بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو عمل می‌کنند [23].

ادامه نظارت سالانه بر کیسه ایلئوم در بیمارانی که تحت عمل جراحی IPAA قرار گرفته‌اند، بسیار مهم است زیرا آنها در معرض خطر ابتلا به نئوپلازی در ناحیه انتقالی مقعد/مخاط باقیمانده رکتوم و در کیسه ایلئوم هستند. خطر تجمعی ابتلا به آدنوم در کیسه ایلئوم می‌تواند تا 75٪ به مدت 15 سال پس از اتمام جراحی باشد.[25، 24] یک مطالعه گذشته‌نگر از رجیستری کلینیک کلیولند، بیماران مبتلا به FAP را که تحت عمل جراحی IPAA قرار گرفته بودند، پیگیری کرد. پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​10.1 سال و به طور متوسط ​​چهار پوچوسکوپی، 47٪ از بیماران (78 نفر از 165 نفر) دچار آدنوم مخاط رکتوم/منطقه انتقالی شدند. آدنوم‌ها در بیمارانی که تحت عمل IPAA با منگنه قرار گرفته بودند (52.3٪ [72 از 137]) در مقایسه با بیمارانی که تحت عمل موکوزکتومی و دوخت دستی IPAA قرار گرفته بودند (21.4٪ [6 از 28]؛ P < .005) بیشتر تشخیص داده شدند [26]. اگرچه کارسینوم‌ها نادر هستند، اما پس از پروکتوکولکتومی ترمیمی در بیماران مبتلا به FAP، در کیسه ایلئوم و ناحیه انتقال مقعد گزارش شده‌اند [27]. در مطالعه کلینیک کلیولند، شش بیمار پس از IPAA به سرطان مبتلا شدند (سه بیمار در حالی که تحت نظر بودند به سرطان مبتلا شدند و سه بیمار پس از عدم انجام پوکوسکوپی‌های نظارتی به سرطان مبتلا شدند) [26].

پیشگیری شیمیایی

سلکوکسیب، یک مهارکننده اختصاصی سیکلواکسیژناز 2 (COX-2) و مهارکننده‌های غیراختصاصی COX-2، مانند سولینداک (یک داروی ضدالتهاب غیراستروئیدی [NSAID])، با کاهش اندازه و تعداد پولیپ در بیماران FAP مرتبط بوده‌اند، که نشان‌دهنده نقش عوامل شیمیایی پیشگیرانه در درمان این اختلال است [28، 29] اگرچه سلکوکسیب توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید شده بود، اما مجوز آن به طور داوطلبانه توسط سازنده لغو شد. در حال حاضر، هیچ داروی تأیید شده توسط FDA برای پیشگیری شیمیایی در FAP وجود ندارد. با این وجود، عواملی مانند سلکوکسیب و سولینداک آنقدر رایج استفاده می‌شوند که آزمایش‌های بالینی شیمی‌درمانی پیشگیرانه معمولاً از یکی از این عوامل به عنوان کنترل استفاده می‌کنند. یک کارآزمایی تصادفی، بهبود حاشیه‌ای احتمالی در بار پولیپ را با ترکیب سلکوکسیب و افلورنیتین (یعنی دی‌فلورومتیل‌اورنیتین [DFMO]) در مقایسه با سلکوکسیب به تنهایی نشان داد [30] یک کارآزمایی تصادفی بین‌المللی، استفاده روزانه از سولینداک، افلورنیتین یا سولینداک به همراه افلورنیتین را در 171 فرد مبتلا به FAP تجزیه و تحلیل کرد. در سه بازوی مطالعه، هیچ تفاوت معنی‌داری بین فراوانی رویدادهای مرتبط با FAP (یعنی نقاط پایانی اولیه) وجود نداشت، که ترکیبی از جراحی‌های بزرگ (کولکتومی/پروکتوکولکتومی/پوچکتومی/رزکسیون دوازدهه)، برداشتن آدنوم‌های پیشرفته، تشخیص سرطان/دیسپلازی درجه بالا و/یا پیشرفت پولیپوز دوازدهه با بیش از یک مرحله اسپیگلمن بودند [31]. یک تجزیه و تحلیل پس از عمل بر روی 158 شرکت‌کننده مبتلا به FAP که در معرض خطر نئوپلازی دستگاه گوارش تحتانی بودند، انجام شد. نتایج، کاهش قابل توجه و قابل توجهی را در احتمال پیشرفت پولیپوز دستگاه گوارش تحتانی (نسبت خطر [HR]، <0.2) در گروه سولینداک به همراه افلورنیتین در مقایسه با سولینداک به تنهایی (HR، 0.195؛ 95% CI، 0.048-0.803) و در مقایسه با افلورنیتین به تنهایی (HR، 0.171؛ 95% CI، 0.042-0.698) نشان داد. پیشرفت پولیپوز دستگاه گوارش تحتانی به عنوان نیاز به کولکتومی، پروکتوکولکتومی، پروکتکتومی، پوچکتومی، برداشتن هر پولیپی که بیش از 10 میلی‌متر بود، و/یا تشخیص سرطان/دیسپلازی درجه بالا تعریف شد. علاوه بر این، از 54 شرکت‌کننده‌ای که به طور تصادفی در گروه سولینداک به همراه افلورنیتین قرار گرفتند، 0 نفر نیاز به جراحی بزرگ داشتند، در حالی که این رقم در گروه سولینداک به تنهایی 7 نفر از 53 نفر (13.2٪) و در گروه افلورنیتین به تنهایی 8 نفر از 51 نفر (15.7٪) بود ( P ≤ .005) [32].

یک کارآزمایی کوچک، تصادفی، کنترل‌شده با دارونما و با افزایش دوز سلکوکسیب در جمعیت کودکان (10 تا 14 ساله) ایمنی سلکوکسیب را در تمام سطوح دوز، هنگام تجویز در یک دوره 3 ماهه نشان داد [33]. این مطالعه کاهش وابسته به دوز در بار پولیپ آدنوماتوز را نشان داد. در دوز 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً معادل دوز تأیید شده 400 میلی‌گرم دو بار در روز در بزرگسالان است، کاهش بار پولیپ مشابه با کاهشی بود که با سلکوکسیب در بزرگسالان نشان داده شد.

در یک مطالعه کوچک روی بیماران مبتلا به FAP پس از کولکتومی ساب توتال، نشان داده شده است که اسید چرب امگا 3-چند غیراشباع ایکوزاپنتانوئیک به شکل اسید چرب آزاد، تعداد و اندازه پولیپ رکتوم را کاهش می‌دهد [34]. اگرچه این مطالعه به طور مستقیم در یک کارآزمایی تصادفی مقایسه نشده است، اما به نظر می‌رسد که این اثر از نظر بزرگی مشابه با آنچه قبلاً با سلکوکسیب مشاهده شده بود، باشد.

در حال حاضر مشخص نیست که چگونه می‌توان مهارکننده‌های COX-2 را در مدیریت بیماران FAP که هنوز تحت عمل جراحی کاهش خطر قرار نگرفته‌اند، گنجاند. یک کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما بر روی 41 کودک و نوجوان حامل واریانتهای بیماری‌زای APC که هنوز پولیپوز نشان نداده بودند، نشان داد که سولینداک ممکن است به عنوان درمان اولیه در FAP مؤثر نباشد. هیچ تفاوت آماری معنی‌داری بین گروه‌های سولینداک و دارونما در طول 4 سال درمان از نظر میزان بروز، تعداد یا اندازه پولیپ‌ها وجود نداشت [29].

مطابق با اثرات مهارکننده‌های COX-2 بر پولیپ‌های روده بزرگ، در یک کارآزمایی تصادفی، آینده‌نگر، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، سلکوکسیب تعداد پولیپ‌های دوازدهه را در 32 بیمار مبتلا به FAP پس از یک دوره درمان 6 ماهه کاهش داد، اما آن را از بین نبرد. نکته مهم این است که اثر آماری معنی‌دار فقط در افرادی مشاهده شد که در ابتدا بیش از 5٪ از دوازدهه آنها درگیر پولیپ بود و با دوز خوراکی 400 میلی‌گرم، دو بار در روز تجویز شد [35]. یک مطالعه تصادفی قبلی بر روی 24 بیمار FAP که به مدت 6 ماه با سولینداک درمان شدند، روند غیرمعنی‌داری در کاهش پولیپ‌های دوازدهه نشان داد [36]. همان مسائل مربوط به استفاده از مهارکننده‌های COX-2 برای درمان پولیپ‌های روده بزرگ، در مورد استفاده از آنها برای درمان پولیپ‌های دوازدهه نیز صدق می‌کند (به عنوان مثال، فقط حذف جزئی پولیپ‌ها، عوارض ثانویه به مهارکننده‌های COX-2 و از دست دادن اثر پس از قطع دارو) [35].

به دلیل تجمع رایج پولیپ‌های آدنوماتوز در اطراف پاپیلای دوازدهه (جایی که صفرا وارد روده می‌شود) و داده‌های پیش‌بالینی که نشان می‌دهد اورسودئوکسی‌کولات، آدنوم‌های روده‌ای را در موش‌هایی که دارای یک واریانت ژرم‌لاین Apc هستند، مهار می‌کند [37]، دو آزمایش که از اورسودئوکسی‌کولات استفاده می‌کنند، انجام شده است.[38، 39] در هر دو مطالعه، اورسودئوکسی‌کولات اثر شیمی‌درمانی پیشگیرانه قابل توجهی بر پولیپ‌های دوازدهه نداشت؛ به طور متناقض، در یک مطالعه، به نظر می‌رسد که اورسودئوکسی‌کولات در ترکیب با سلکوکسیب، تراکم پولیپ را در بیماران مبتلا به FAP افزایش می‌دهد.

به دلیل گزارش‌هایی که افزایش حوادث مرتبط با قلب را در بیمارانی که روفکوکسیب و سلکوکسیب مصرف می‌کنند نشان می‌دهند، [40-42] مشخص نیست که آیا این دسته از داروها برای استفاده طولانی مدت برای بیماران مبتلا به FAP و در جمعیت عمومی ایمن خواهند بود یا خیر. همچنین، به دلیل ماهیت کوتاه مدت (6 ماهه) این آزمایشات، در حال حاضر هیچ اطلاعات بالینی در مورد حوادث قلبی در بیماران FAP که به صورت طولانی مدت مهارکننده‌های COX-2 مصرف می‌کنند، وجود ندارد.

سطح شواهد (سلکوکسیب): ۱b

یک مطالعه‌ی هم‌گروهی، پسرفت آدنوم‌های کولون و رکتوم را با درمان با سولینداک در FAP نشان داده است. پیامد گزارش‌شده‌ی این کارآزمایی، تعداد و اندازه‌ی پولیپ‌ها بود، که جایگزینی برای پیامد بالینی مورد نظر اصلی، یعنی میزان بروز سرطان کولورکتال (CRC) است [43].

سطح شواهد (سولینداک): 1b

مطالعات پیش‌بالینی یک مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) با مولکول کوچک و دوز پایین سولینداک در موش Apc min/+ ، توسعه آدنوم روده را تا 87٪ کاهش داد [44] که نشان می‌دهد مهارکننده‌های EGFR پتانسیل مهار پولیپ‌های دوازدهه را در بیماران FAP دارند. یک کارآزمایی 6 ماهه دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما، اثربخشی سولینداک، 150 میلی‌گرم دو بار در روز، و ارلوتینیب، 75 میلی‌گرم روزانه، را در مقایسه با دارونما در بیماران FAP یا AFAP مبتلا به پولیپ‌های دوازدهه آزمایش کرد [45]. نود و دو بیمار مبتلا به FAP یا AFAP به طور تصادفی برای دریافت داروهای مطالعه یا دارونما انتخاب شدند و تحت آندوسکوپی فوقانی قبل و بعد از درمان قرار گرفتند تا تغییرات در مجموع قطر پولیپ‌ها و تعداد پولیپ‌ها در یک قطعه 10 سانتی‌متری از دوازدهه پروگزیمال تعیین شود. این کارآزمایی به دلیل برآورده شدن نقطه پایانی اولیه، زودتر از موعد خاتمه یافت. تجزیه و تحلیل قصد درمان، کاهش متوسط ​​8.5 میلی‌متری در تعداد پولیپ‌های دوازدهه (مجموع قطرها) را در گروه سولینداک/ارلوتینیب نشان داد، در حالی که در گروه دارونما افزایش 8 میلی‌متری مشاهده شد ( P < .001). میزان عوارض جانبی درجه 1 و درجه 2 در گروه درمان به طور قابل توجهی بالاتر از گروه دارونما بود: در گروه درمان، 60.9٪ دچار بثورات آکنه مانند و 32.6٪ دچار موکوزیت دهانی شدند؛ در گروه دارونما، 19.6٪ دچار بثورات آکنه مانند و 10.9٪ دچار موکوزیت دهانی شدند. یک کارآزمایی در سال ۲۰۱۸ روی ۸۲ فرد مبتلا به FAP نشان داد که درمان ترکیبی با سولینداک (۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز) و ارلوتینیب (۷۵ میلی‌گرم روزانه) در مقایسه با دارونما منجر به کاهش قابل توجه (۶۹.۴٪) تعداد پولیپ‌های کولورکتال پس از ۶ ماه درمان شد (۹۵٪ CI، ۲۸.۸٪-۱۰۹.۲٪؛ P = .۰۰۹) [46]. کاهش تعداد پولیپ‌ها هم در افرادی که کل کولورکتوم آنها را تشکیل می‌داد و هم در افرادی که فقط یک کیسه رکتوم یا رکتوم داشتند، مشاهده شد. با این حال، مشخص نیست که ارلوتینیب تا چه حد در این کاهش نقش داشته است، زیرا سولینداک در دستگاه گوارش تحتانی مؤثر بوده است.

بر اساس اثرات نسبتاً کم قبلی سولینداک و سلکوکسیب بر پولیپ‌های دوازدهه در بیماران مبتلا به FAP [29 ،23] و اثر چشمگیر مهار ژنتیکی EGFR بر توسعه آدنوم روده در موش Apc min/+ ، [47] احتمالاً ارلوتینیب مسئول موفقیت این آزمایشات بوده است. یک کارآزمایی بالینی در حال انجام (NCT02961374) در حال تعیین این است که آیا دوزهای پایین‌تر ارلوتینیب به تنهایی برای کاهش قابل توجه بار پولیپ دوازدهه در بیماران مبتلا به FAP و AFAP کافی است یا خیر.

سطح شواهد (سولینداک + ارلوتینیب): 1b

مدیریت تومورهای خارج روده‌ای

بیمارانی که حامل واریانت‌های بیماری‌زای رده زایشی APC هستند، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به انواع دیگر بدخیمی‌ها، از جمله تومورهای دسموئید، تومورهای معده، سرطان دوازدهه، سرطان روده کوچک، هپاتوبلاستوما، سرطان تیروئید و تومورهای مغزی قرار دارند. مدیریت این تومورهای خارج روده‌ای در زیر شرح داده شده است.

تومورهای دسموئید

مدیریت دسموئیدها در FAP می‌تواند چالش برانگیز باشد و تلاش‌های پیشگیرانه را پیچیده کند. هیچ درمان استاندارد پذیرفته شده‌ای برای تومورهای دسموئید وجود ندارد. درمان‌های پزشکی متعدد عموماً در مدیریت دسموئیدها ناموفق بوده‌اند. درمان‌ها شامل آنتی‌استروژن‌ها، NSAIDها، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی و موارد دیگر بوده‌اند. مطالعات، استفاده از رالوکسیفن به تنهایی، تاموکسیفن یا رالوکسیفن همراه با سولینداک و پیرفنیدون به تنهایی را ارزیابی کرده‌اند [50-48]

سیزده بیمار مبتلا به دسموئید داخل شکمی و/یا پاسخ نامطلوب به سایر درمان‌های پزشکی که گیرنده‌های استروژن-آلفا در بافت‌های دسموئید خود داشتند، در یک مطالعه آینده‌نگر رالوکسیفن، با دوز 120 میلی‌گرم روزانه، شرکت داده شدند.[48] شش بیمار قبل از درمان با رالوکسیفن، تاموکسیفن یا سولینداک مصرف می‌کردند و هفت بیمار قبلاً درمان نشده بودند. هر 13 بیمار مبتلا به بیماری دسموئید داخل شکمی، 7 ماه تا 35 ماه پس از شروع درمان، پاسخ نسبی یا کامل داشتند و اکثر دسموئیدها در 4.7 ماه (± 1.8 ماه) پس از درمان از نظر اندازه کاهش یافتند. پاسخ در بیمارانی با پلاک‌های دسموئید و با ضایعات مشخص رخ داد. محدودیت‌های مطالعه شامل حجم نمونه کوچک و ارزیابی بالینی پاسخ است که در همه بیماران ثابت نبود. چندین سوال در مورد نتایج بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید که گیرنده‌های استروژن-آلفا را بیان نمی‌کنند و رالوکسیفن دریافت کرده‌اند، و همچنین اینکه کدام بیماران ممکن است از این درمان بالقوه بهره‌مند شوند، باقی مانده است.

مطالعه دوم روی 13 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید مرتبط با FAP که با تاموکسیفن 120 میلی‌گرم در روز یا رالوکسیفن 120 میلی‌گرم در روز در ترکیب با سولینداک 300 میلی‌گرم در روز درمان شدند، گزارش داد که ده بیمار یا بیماری پایدار (n = 6) یا پاسخ نسبی یا کامل (n = 4) را برای بیش از 6 ماه داشتند و سه بیمار بیماری پایدار را برای بیش از 30 ماه داشتند [49]. این نتایج نشان می‌دهد که ترکیب این عوامل ممکن است در کاهش رشد تومورهای دسموئید مؤثر باشد. با این حال، سیر طبیعی دسموئیدها متغیر است، هم با پسرفت خودبه‌خودی و هم با نرخ رشد متغیر.

مطالعه سوم نتایج متفاوتی را در 14 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید مرتبط با FAP که به مدت 2 سال با پیرفنیدون درمان شده بودند، گزارش کرد [50]. در این مطالعه، برخی از بیماران پسرفت بیماری، برخی پیشرفت بیماری و برخی دیگر بیماری پایدار داشتند.

گزارش‌هایی مبنی بر استفاده از ایماتینیب مزیلات برای درمان تومورهای دسموئید در بیماران FAP با موفقیت نسبی وجود دارد.[51، 52] نیلوتینیب پتانسیل تثبیت رشد تومور دسموئید پس از شکست درمان با ایماتینیب در بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید را نشان داده است [53].

سطح شواهد: ۴

فایده سورافنیب، مهارکننده تیروزین کیناز، در درمان تومورهای دسموئید در یک کارآزمایی تصادفی فاز III که سورافنیب (400 میلی‌گرم روزانه) را با دارونما در 87 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید پیشرونده یا علامت‌دار غیرقابل جراحی مقایسه می‌کرد، نشان داده شد [54] برای بیمارانی که در گروه دارونما بودند و در گروه دارونما پیشرفت بیماری داشتند، انتقال به گروه سورافنیب مجاز بود. پاسخ‌های عینی در 16 نفر از 49 بیمار تحت درمان با سورافنیب (33٪) در مقایسه با 7 نفر از 35 بیمار تحت درمان با دارونما (20٪) نشان داده شد. علاوه بر این، میزان بقای 2 ساله بدون پیشرفت بیماری (PFS) برای سورافنیب (81٪) به طور قابل توجهی بالاتر از دارونما (36٪) بود. نسبت خطر برای پیشرفت یا مرگ 0.13 بود (95٪ CI، 0.05-0.31؛ P < .001). شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده شامل بثورات درجه ۱ یا درجه ۲ (۷۳٪)، خستگی (۶۷٪)، فشار خون بالا (۵۵٪) و اسهال (۵۱٪) بود. علیرغم مشخصات سمیت نسبتاً مطلوب، تقریباً ۲۰٪ از بیماران به دلیل سمیت، مصرف سورافنیب را قطع کردند که بر اهمیت تأخیر و وقفه مناسب در دوز برای درمان عوارض جانبی تأکید دارد.

سطح شواهد: ۱

به دلیل میزان بالای عوارض و عود، به طور کلی، جراحی برای درمان تومورهای دسموئید داخل شکمی توصیه نمی‌شود. بررسی تجربیات در یک بیمارستان نشان داد که نتایج جراحی با تومورهای دسموئید داخل شکمی ممکن است بهتر از آنچه قبلاً تصور می‌شد باشد. [55، 56] مسائل مربوط به انتخاب بیمار در ارزیابی داده‌های نتیجه جراحی بسیار مهم است [55]. تومورهای دسموئید دیواره شکم را می‌توان با جراحی درمان کرد، اما میزان عود آن بالا است.

تومورهای معده

نحوه مدیریت آدنوم‌های معده مشخص نیست. فقط سری موارد گذشته‌نگر در دسترس هستند و به شیوع نسبتاً پایین توسعه آدنوکارسینوم معده در بیماران FAP اشاره دارند [57، 58] اخیراً، افزایش بروز آدنوکارسینوم معده در یک پایگاه داده FAP غربی مشاهده شده است که نشان می‌دهد ممکن است تغییر احتمالی در مدیریت تومورزایی معده در FAP در دستور کار باشد. یک گروه، پولیپکتومی آندوسکوپی را برای مدیریت آدنوم‌های معده توصیه می‌کند. مدیریت آدنوم‌ها در معده معمولاً بر اساس اندازه آدنوم و درجه دیسپلازی به صورت فردی انجام می‌شود.

سطح شواهد: ۵

تومورهای دوازدهه/روده کوچک

نظارت آندوسکوپی معمولاً در بیماران مبتلا به FAP بین سنین 20 تا 25 سال شروع می‌شود. اگر بیمار سابقه خانوادگی آدنوم بزرگ دوازدهه یا سرطان دوازدهه/آمپولار داشته باشد، آندوسکوپی فوقانی پایه ممکن است در سنین پایین‌تر انجام شود. فواصل بعدی بین آندوسکوپی بسته به یافته‌های آندوسکوپی قبلی، اغلب بر اساس مرحله اشپیگلمن، متفاوت است. فواصل توصیه شده بر اساس نظر متخصص است، اگرچه فواصل نسبتاً آزاد برای بیماری مرحله 0 تا مرحله II تا حدی بر اساس داده‌های تاریخچه طبیعی تولید شده توسط آزمایش نظارت دوازدهه هلندی/اسکاندیناوی است.

مزایای اصلی طبقه‌بندی اشپیگلمن، آشنایی طولانی‌مدت و استفاده از آن توسط افراد در این حوزه است که امکان استانداردسازی معقول مقایسه نتایج در مطالعات مختلف را فراهم می‌کند [59]. با این حال، موارد زیر محدودیت‌های کاربرد طبقه‌بندی اشپیگلمن هستند:

• بیشتر آسیب‌شناسان اصطلاح دیسپلازی متوسط ​​را به کار نمی‌برند و سیستم ساده‌تر دیسپلازی درجه پایین را در مقابل دیسپلازی درجه بالا ترجیح می‌دهند.
• به دلیل ماهیت پرزدار اپیتلیوم طبیعی دوازدهه، آسیب‌شناسان معمولاً در مورد طبقه‌بندی لوله‌ای، لوله‌ای-پرزی و پرزدار اختلاف نظر دارند.
• مرحله‌بندی اسپیگلمن نیاز به بیوپسی دارد که همیشه وقتی فقط چند پلاک کوچک وجود دارد ضروری نیست؛ برعکس، برای آدنوم‌های بزرگتر، تنوع نمونه‌برداری منجر به عدم مرحله‌بندی می‌شود [61-60].

جدول فواصل غربالگری و مداخلات توصیه‌شده بر اساس مرحله اسپیگلمن

صحنه‌ی اشپیگلمن	NCCN (2024) [3]	ESMO (2013) [62]
۰ (بدون پولیپ)	آندوسکوپی هر ۳ تا ۵ سال	مشخص نشده
I	آندوسکوپی هر ۲ تا ۳ سال	آندوسکوپی هر ۵ سال
II	آندوسکوپی هر ۱ تا ۲ سال	آندوسکوپی هر ۳ سال
III	آندوسکوپی هر ۶ تا ۱۲ ماه	آندوسکوپی هر ۱ تا ۲ سال
IV	نظارت آندوسکوپی متخصص هر ۳ تا ۶ ماه	آندوسکوپی هر ۶ تا ۱۲ ماه
	برداشتن/ابلیشن پولیپ‌های آدنوماتوز بزرگ یا پرزدار قابل برداشت و آمپولکتومی آندوسکوپیک گزینه‌هایی هستند که ممکن است به افراد کمک کنند از جراحی اجتناب کنند.
	ارزیابی و مشاوره جراحی برای افراد مبتلا به دیسپلازی درجه بالا، کارسینوم تهاجمی یا پولیپ متراکم که نمی‌توان آن را با آندوسکوپی برداشت	گزینه‌های جراحی شامل دئودنکتومی با پولیپکتومی، دئودنکتومی با حفظ پانکراس و پانکراتیکودئودنکتومی (عمل ویپل) است.
ESMO = انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی؛ NCCN = شبکه جامع ملی سرطان.

نتایج نظارت طولانی‌مدت بر آدنوم دوازدهه بیماران FAP در کشورهای اسکاندیناوی و هلند، خطر قابل توجه سرطان دوازدهه را در بیماران FAP نشان داد [63]. ​​طبق پروتکل، آندوسکوپی دوسالانه از نمای جلو از سال 1990 تا 2000 انجام شد. متعاقباً، بیماران طبق دستورالعمل‌های بین‌المللی تحت نظارت قرار گرفتند. گروه مورد مطالعه شامل 261 نفر از 304 بیمار (86٪) بود که بیش از یک آندوسکوپی داشتند. میانگین پیگیری 14 سال (محدوده 9 تا 17 سال) بود. خطر ابتلا به آدنوماتوز دوازدهه در طول عمر 88٪ بود. چهل و چهار درصد از بیماران در طول زمان مرحله اسپیگلمن بدتری داشتند، در حالی که 12٪ بهبود یافتند و 34٪ بدون تغییر باقی ماندند. بیست بیمار (7٪) در سن متوسط ​​56 سال (محدوده 44 تا 82 سال) به سرطان دوازدهه مبتلا شدند. میزان بروز تجمعی سرطان در سن 75 سالگی 18٪ بود (95٪ CI، 8٪ تا 28٪). میزان بقا در بیماران مبتلا به سرطان‌های علامت‌دار، بدتر از بیمارانی بود که در آندوسکوپی نظارتی تشخیص داده شدند.

سطح شواهد (غربالگری تومورهای دوازدهه/روده کوچک): ۳

عوامل زیادی، از جمله شدت پولیپوز، بیماری‌های همراه، ترجیحات بیمار و در دسترس بودن پزشکان آموزش دیده، تعیین می‌کنند که آیا درمان جراحی یا آندوسکوپی برای مدیریت پولیپ انتخاب شود. برداشتن یا تخریب آندوسکوپی آدنوم‌های بزرگ یا از نظر بافت‌شناسی پیشرفته، به نظر می‌رسد در کاهش خطر کوتاه‌مدت ابتلا به آدنوکارسینوم اثنی‌عشر ایمن و مؤثر باشد؛ [61، 62، 64] با این حال، بیمارانی که با برداشتن آندوسکوپی آدنوم‌ها درمان می‌شوند، همچنان در معرض خطر قابل توجهی برای ابتلا به آدنوم‌های مکرر در اثنی‌عشر هستند [60]. قطعی‌ترین روش برای کاهش خطر ابتلا به آدنوکارسینوم، برداشتن جراحی آمپول و اثنی‌عشر است، اگرچه این روش‌ها نیز نسبت به درمان‌های آندوسکوپی، عوارض و مرگ و میر بالاتری دارند. دئودنوتومی و برداشتن موضعی پولیپ‌های دئودنوم یا موکوزکتومی گزارش شده است، اما همواره پولیپ‌ها پس از این اقدامات عود می‌کنند [65]. در یک سری از 47 بیمار مبتلا به FAP و بیماری Spigelman مرحله III یا مرحله IV که تحت عمل جراحی رادیکال قطعی قرار گرفتند، میزان عود موضعی پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​44 ماهه 9٪ گزارش شد. این میزان عود موضعی به طور چشمگیری کمتر از هر روش آندوسکوپی یا جراحی موضعی از همان مطالعه بود [60]. پانکراتیکودئودنکتومی و دئودنکتومی با حفظ پانکراس، درمان‌های جراحی مناسبی هستند که اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به آدنوکارسینوم پری آمپولری را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهند [61، 65-67]. اگر چنین گزینه‌های جراحی در نظر گرفته شود، حفظ پیلور برای این گروه از بیماران مفید خواهد بود زیرا اکثر آنها تحت کولکتومی ساب توتال با IRA یا کولکتومی توتال با IPAA قرار گرفته‌اند . یک مطالعه مورد-شاهدی تطبیقی ​​روی 32 نفر مبتلا به FAP (همه بیماران پس از IPAA تحت عمل جراحی پانکراتیکودئودنکتومی قرار گرفتند) نشان داد که پانکراتیکودئودنکتومی بر کیفیت زندگی تأثیری ندارد [68] همانطور که در یک مطالعه اروپای شمالی و دیگران،[69، 70] اشاره شد، اکثر بیماران مبتلا به آدنوم‌های اثنی‌عشر به سرطان مبتلا نمی‌شوند و می‌توان آنها را با آندوسکوپی پیگیری کرد. با این حال، افراد مبتلا به آدنوم‌های پیشرفته (بیماری اشپیگلمن مرحله III یا مرحله IV) عموماً نیاز به درمان آندوسکوپی یا جراحی پولیپ‌ها دارند. مطالعات شیمی‌درمانی برای آدنوم‌های اثنی‌عشر در بیماران FAP در حال انجام است و ممکن است در آینده یک استراتژی جایگزین ارائه دهد.

رویکرد آندوسکوپی به آدنوم‌های بزرگتر و/یا مسطح‌تر دوازدهه بستگی به این دارد که آیا آمپول درگیر شده است یا خیر. برداشتن مخاط آندوسکوپی (EMR) پس از تزریق زیر مخاطی محلول نمکی، با یا بدون اپی نفرین و/یا رنگ، مانند نیلی کارمین، می‌تواند برای ضایعات غیر آمپولی استفاده شود. ضایعات آمپولی نیاز به مراقبت بیشتری از جمله ارزیابی سونوگرافی آندوسکوپی برای شواهدی از درگیری مجرای صفراوی یا پانکراس دارند. استنت‌گذاری مجرای پانکراس معمولاً برای جلوگیری از تنگی و پانکراتیت انجام می‌شود. استنت‌ها نیاز به برداشتن آندوسکوپی در فاصله زمانی ۱ تا ۴ هفته دارند. از آنجا که آمپول در دهانه‌های مجرا مهار شده است، معمولاً با تزریق به طور یکنواخت بالا نمی‌رود، بنابراین معمولاً از تزریق استفاده نمی‌شود. هرگونه بررسی EMR یا آمپولکتومی نیاز به تجربه و قضاوت عالی، با در نظر گرفتن دقیق سیر طبیعی ضایعات درمان نشده و درک میزان بالای عود آدنوم علیرغم مداخله آندوسکوپی تهاجمی دارد. [60، 61، 66، 71-74] مقالات به طور یکسان از دئودنکتومی برای بیماری اشپیگلمن مرحله IV حمایت می‌کنند. برای بیماری اشپیگلمن مرحله II و III، نقشی برای درمان آندوسکوپی وجود دارد که همواره بر یک یا دو ضایعه بدتر موجود تمرکز دارد.

عدم تمایل به در نظر گرفتن عمل جراحی برداشتن تومور ، به عوارض و مرگ و میر کوتاه مدت و عوارض طولانی مدت مربوط به جراحی مربوط می‌شود. اگرچه این نگرانی‌ها احتمالاً اغراق‌آمیز هستند، [60-61، 81] ترس از مداخله جراحی می‌تواند منجر به مداخلات آندوسکوپی تهاجمی و تا حدودی نسنجیده شود. در برخی شرایط، برداشتن آندوسکوپی آدنوم‌های آمپولاری و/یا سایر آدنوم‌های دوازدهه را نمی‌توان به طور کامل یا ایمن با روش‌های آندوسکوپی انجام داد و دوازدهه‌برداری را نمی‌توان بدون خطر سندرم روده کوتاه انجام داد یا به دلیل فیبروز مزانتریک اصلاً نمی‌توان آن را انجام داد. در چنین مواردی، می‌توان آمپولکتومی/پولیپکتومی ترانس‌دوئودنال جراحی را انجام داد. با این حال، این عمل با خطر بالای عود موضعی مشابه با درمان آندوسکوپی همراه است.

سطح شواهد (درمان تومورهای دوازدهه/روده کوچک): ۴

تومورهای دیگر

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این شواهد بر اساس نظر متخصصان است. NCCN توصیه می‌کند که سونوگرافی تیروئید پایه از اواخر نوجوانی برای غربالگری سرطان پاپیلاری تیروئید در بیماران مبتلا به FAP آغاز شود و در صورت طبیعی بودن نتایج، هر 2 تا 5 سال یکبار سونوگرافی تکرار شود. هنگامی که افراد سابقه خانوادگی سرطان تیروئید دارند، می‌توان از فواصل غربالگری کوتاه‌تر استفاده کرد. [3، 82، 83]

سطح شواهد (غربالگری سونوگرافی سرطان تیروئید): ۴

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این روش‌ها بر اساس نظر متخصصان هستند. NCCN پیشنهاد کرده است که موارد زیر برای کودکانی که مستعد ابتلا به FAP هستند در نظر گرفته شود: لمس کبد، سونوگرافی شکم و اندازه‌گیری آلفا-فتوپروتئین سرم هر 3 تا 6 ماه برای 5 سال اول زندگی [3، 84]. ادامه غربالگری پس از 5 سالگی ضروری نیست.

سطح شواهد (غربالگری هپاتوبلاستوما یا سرطان آدرنال): 5

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این روش‌ها بر اساس نظر متخصصان هستند. مدولوبلاستوما یک تومور بسیار بدخیم است که معمولاً فقط 6 ماه یا کمتر قبل از تشخیص علامت‌دار می‌شود. نظارت سالانه بر بیماران بدون علامت ممکن است کافی نباشد. بنابراین، نظارت با استفاده از سی‌تی‌اسکن یا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) منظم توصیه نمی‌شود. اعضای خانواده FAP که هنوز پولیپوز ندارند اما علائم یا نشانه‌هایی دارند که نشان دهنده تومور مغزی است، باید با تصویربرداری عصبی ارزیابی شوند زیرا تومورهای مغزی در بیش از نیمی از بیماران FAP قبل از پولیپوز وجود دارند. ارزیابی دقیق در بین خانواده‌های FAP که در آنها یک عضو از قبل تومور مغزی دارد نیز مهم است زیرا خوشه‌بندی خانوادگی رخ می‌دهد. از چنین خانواده‌هایی با تومورهای مغزی مرتبط با FAP، 40٪ دو عضو مبتلا داشتند [83 ].

منابع:

1. Bisgaard ML, Fenger K, Bülow S, et al.: Familial adenomatous polyposis (FAP): frequency, penetrance, and mutation rate. Hum Mutat 3 (2): 121-5, 1994. [PUBMED Abstract]
2. Patenaude AF: Cancer susceptibility testing: risks, benefits, and personal beliefs. In: Clarke A, ed.: The Genetic Testing of Children. BIOS Scientific, 1998, pp 145-156.
3. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric. Version 3.2024. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2024. Available with free registration.Exit Disclaimer Last accessed December 13, 2024.
4. Nugent KP, Spigelman AD, Phillips RK: Life expectancy after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 36 (11): 1059-62, 1993. [PUBMED Abstract]
5. Barrow P, Khan M, Lalloo F, et al.: Systematic review of the impact of registration and screening on colorectal cancer incidence and mortality in familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. Br J Surg 100 (13): 1719-31, 2013. [PUBMED Abstract]
6. Koskenvuo L, Pitkäniemi J, Rantanen M, et al.: Impact of Screening on Survival in Familial Adenomatous Polyposis. J Clin Gastroenterol 50 (1): 40-4, 2016. [PUBMED Abstract]
7. Hakulinen T, Seppä K, Lambert PC: Choosing the relative survival method for cancer survival estimation. Eur J Cancer 47 (14): 2202-10, 2011. [PUBMED Abstract]
8. Petersen GM: Genetic testing and counseling in familial adenomatous polyposis. Oncology (Huntingt) 10 (1): 89-94; discussion 97-8, 1996. [PUBMED Abstract]
9. Church J, Burke C, McGannon E, et al.: Risk of rectal cancer in patients after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis: a function of available surgical options. Dis Colon Rectum 46 (9): 1175-81, 2003. [PUBMED Abstract]
10. Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al.: ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. Ann Surg Oncol 13 (10): 1296-321, 2006. [PUBMED Abstract]
11. Bertario L, Russo A, Radice P, et al.: Genotype and phenotype factors as determinants for rectal stump cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Hereditary Colorectal Tumors Registry. Ann Surg 231 (4): 538-43, 2000. [PUBMED Abstract]
12. Heiskanen I, Järvinen HJ: Fate of the rectal stump after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 12 (1): 9-13, 1997. [PUBMED Abstract]
13. Bülow S, Bülow C, Vasen H, et al.: Colectomy and ileorectal anastomosis is still an option for selected patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 51 (9): 1318-23, 2008. [PUBMED Abstract]
14. De Cosse JJ, Bülow S, Neale K, et al.: Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous polyposis. The Leeds Castle Polyposis Group. Br J Surg 79 (12): 1372-5, 1992. [PUBMED Abstract]
15. Bess MA, Adson MA, Elveback LR, et al.: Rectal cancer following colectomy for polyposis. Arch Surg 115 (4): 460-7, 1980. [PUBMED Abstract]
16. Iwama T, Mishima Y: Factors affecting the risk of rectal cancer following rectum-preserving surgery in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 37 (10): 1024-6, 1994. [PUBMED Abstract]
17. Bülow S, Højen H, Buntzen S, et al.: Primary and secondary restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis: complications and long-term bowel function. Colorectal Dis 15 (4): 436-41, 2013. [PUBMED Abstract]
18. Church J, Burke C, McGannon E, et al.: Predicting polyposis severity by proctoscopy: how reliable is it? Dis Colon Rectum 44 (9): 1249-54, 2001. [PUBMED Abstract]
19. Nieuwenhuis MH, Bülow S, Björk J, et al.: Genotype predicting phenotype in familial adenomatous polyposis: a practical application to the choice of surgery. Dis Colon Rectum 52 (7): 1259-63, 2009. [PUBMED Abstract]
20. Vasen HF, van der Luijt RB, Slors JF, et al.: Molecular genetic tests as a guide to surgical management of familial adenomatous polyposis. Lancet 348 (9025): 433-5, 1996. [PUBMED Abstract]
21. Wu JS, Paul P, McGannon EA, et al.: APC genotype, polyp number, and surgical options in familial adenomatous polyposis. Ann Surg 227 (1): 57-62, 1998. [PUBMED Abstract]
22. Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen LM, Slors FJ, et al.: Genotype-phenotype correlations as a guide in the management of familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 5 (3): 374-8, 2007. [PUBMED Abstract]
23. Lovegrove RE, Tilney HS, Heriot AG, et al.: A comparison of adverse events and functional outcomes after restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis and ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 49 (9): 1293-306, 2006. [PUBMED Abstract]
24. Parc YR, Olschwang S, Desaint B, et al.: Familial adenomatous polyposis: prevalence of adenomas in the ileal pouch after restorative proctocolectomy. Ann Surg 233 (3): 360-4, 2001. [PUBMED Abstract]
25. Groves CJ, Beveridge G, Swain DJ, et al.: Prevalence and morphology of pouch and ileal adenomas in familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 48 (4): 816-23, 2005. [PUBMED Abstract]
26. Lee CHA, Kalady MF, Burke CA, et al.: Incidence and Management of Rectal Cuff and Anal Transitional Zone Neoplasia in Patients With Familial Adenomatous Polyposis. Dis Colon Rectum 64 (8): 977-985, 2021. [PUBMED Abstract]
27. Ooi BS, Remzi FH, Gramlich T, et al.: Anal transitional zone cancer after restorative proctocolectomy and ileoanal anastomosis in familial adenomatous polyposis: report of two cases. Dis Colon Rectum 46 (10): 1418-23; discussion 1422-3, 2003. [PUBMED Abstract]
28. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al.: The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 342 (26): 1946-52, 2000. [PUBMED Abstract]
29. Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, et al.: Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med 346 (14): 1054-9, 2002. [PUBMED Abstract]
30. Lynch PM, Burke CA, Phillips R, et al.: An international randomised trial of celecoxib versus celecoxib plus difluoromethylornithine in patients with familial adenomatous polyposis. Gut 65 (2): 286-95, 2016. [PUBMED Abstract]
31. Burke CA, Dekker E, Lynch P, et al.: Eflornithine plus Sulindac for Prevention of Progression in Familial Adenomatous Polyposis. N Engl J Med 383 (11): 1028-1039, 2020. [PUBMED Abstract]
32. Balaguer F, Stoffel EM, Burke CA, et al.: Combination of Sulindac and Eflornithine Delays the Need for Lower Gastrointestinal Surgery in Patients With Familial Adenomatous Polyposis: Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. Dis Colon Rectum 65 (4): 536-545, 2022. [PUBMED Abstract]
33. Lynch PM, Ayers GD, Hawk E, et al.: The safety and efficacy of celecoxib in children with familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 105 (6): 1437-43, 2010. [PUBMED Abstract]
34. West NJ, Clark SK, Phillips RK, et al.: Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut 59 (7): 918-25, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al.: A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 50 (6): 857-60, 2002. [PUBMED Abstract]
36. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al.: Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 80 (12): 1618-9, 1993. [PUBMED Abstract]
37. Jacoby RF, Cole CE, Hawk ET, et al.: Ursodeoxycholate/Sulindac combination treatment effectively prevents intestinal adenomas in a mouse model of polyposis. Gastroenterology 127 (3): 838-44, 2004. [PUBMED Abstract]
38. Parc Y, Desaint B, Fléjou JF, et al.: The effect of ursodesoxycholic acid on duodenal adenomas in familial adenomatous polyposis: a prospective randomized placebo-control trial. Colorectal Dis 14 (7): 854-60, 2012. [PUBMED Abstract]
39. van Heumen BW, Roelofs HM, Vink-Börger ME, et al.: Ursodeoxycholic acid counteracts celecoxib in reduction of duodenal polyps in patients with familial adenomatous polyposis: a multicentre, randomized controlled trial. Orphanet J Rare Dis 8: 118, 2013. [PUBMED Abstract]
40. Fitzgerald GA: Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 351 (17): 1709-11, 2004. [PUBMED Abstract]
41. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al.: Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 352 (11): 1071-80, 2005. [PUBMED Abstract]
42. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al.: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 352 (11): 1092-102, 2005. [PUBMED Abstract]
43. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 328 (18): 1313-6, 1993. [PUBMED Abstract]
44. Roberts RB, Min L, Washington MK, et al.: Importance of epidermal growth factor receptor signaling in establishment of adenomas and maintenance of carcinomas during intestinal tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (3): 1521-6, 2002. [PUBMED Abstract]
45. Samadder NJ, Neklason DW, Boucher KM, et al.: Effect of Sulindac and Erlotinib vs Placebo on Duodenal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA 315 (12): 1266-75, 2016 Mar 22-29. [PUBMED Abstract]
46. Samadder NJ, Kuwada SK, Boucher KM, et al.: Association of Sulindac and Erlotinib vs Placebo With Colorectal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (5): 671-677, 2018. [PUBMED Abstract]
47. Rinella ES, Threadgill DW: Efficacy of EGFR inhibition is modulated by model, sex, genetic background and diet: implications for preclinical cancer prevention and therapy trials. PLoS One 7 (6): e39552, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Tonelli F, Ficari F, Valanzano R, et al.: Treatment of desmoids and mesenteric fibromatosis in familial adenomatous polyposis with raloxifene. Tumori 89 (4): 391-6, 2003 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
49. Hansmann A, Adolph C, Vogel T, et al.: High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer 100 (3): 612-20, 2004. [PUBMED Abstract]
50. Lindor NM, Dozois R, Nelson H, et al.: Desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: a pilot project evaluating efficacy of treatment with pirfenidone. Am J Gastroenterol 98 (8): 1868-74, 2003. [PUBMED Abstract]
51. Mace J, Sybil Biermann J, Sondak V, et al.: Response of extraabdominal desmoid tumors to therapy with imatinib mesylate. Cancer 95 (11): 2373-9, 2002. [PUBMED Abstract]
52. Penel N, Le Cesne A, Bui BN, et al.: Imatinib for progressive and recurrent aggressive fibromatosis (desmoid tumors): an FNCLCC/French Sarcoma Group phase II trial with a long-term follow-up. Ann Oncol 22 (2): 452-7, 2011. [PUBMED Abstract]
53. Kasper B, Gruenwald V, Reichardt P, et al.: Imatinib induces sustained progression arrest in RECIST progressive desmoid tumours: Final results of a phase II study of the German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG). Eur J Cancer 76: 60-67, 2017. [PUBMED Abstract]
54. Gounder MM, Mahoney MR, Van Tine BA, et al.: Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. N Engl J Med 379 (25): 2417-2428, 2018. [PUBMED Abstract]
55. Latchford AR, Sturt NJ, Neale K, et al.: A 10-year review of surgery for desmoid disease associated with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 93 (10): 1258-64, 2006. [PUBMED Abstract]
56. Heiskanen I, Järvinen HJ: Occurrence of desmoid tumours in familial adenomatous polyposis and results of treatment. Int J Colorectal Dis 11 (4): 157-62, 1996. [PUBMED Abstract]
57. Wood LD, Salaria SN, Cruise MW, et al.: Upper GI tract lesions in familial adenomatous polyposis (FAP): enrichment of pyloric gland adenomas and other gastric and duodenal neoplasms. Am J Surg Pathol 38 (3): 389-93, 2014. [PUBMED Abstract]
58. Nakamura K, Nonaka S, Nakajima T, et al.: Clinical outcomes of gastric polyps and neoplasms in patients with familial adenomatous polyposis. Endosc Int Open 5 (3): E137-E145, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Park JS, Choi GS, Kim HJ, et al.: Natural orifice specimen extraction versus conventional laparoscopically assisted right hemicolectomy. Br J Surg 98 (5): 710-5, 2011. [PUBMED Abstract]
60. Johnson MD, Mackey R, Brown N, et al.: Outcome based on management for duodenal adenomas: sporadic versus familial disease. J Gastrointest Surg 14 (2): 229-35, 2010. [PUBMED Abstract]
61. de Vos tot Nederveen Cappel WH, Järvinen HJ, Björk J, et al.: Worldwide survey among polyposis registries of surgical management of severe duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 90 (6): 705-10, 2003. [PUBMED Abstract]
62. Balmaña J, Balaguer F, Cervantes A, et al.: Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 24 (Suppl 6): vi73-80, 2013. [PUBMED Abstract]
63. Bülow S, Christensen IJ, Højen H, et al.: Duodenal surveillance improves the prognosis after duodenal cancer in familial adenomatous polyposis. Colorectal Dis 14 (8): 947-52, 2012. [PUBMED Abstract]
64. Ahmad NA, Kochman ML, Long WB, et al.: Efficacy, safety, and clinical outcomes of endoscopic mucosal resection: a study of 101 cases. Gastrointest Endosc 55 (3): 390-6, 2002. [PUBMED Abstract]
65. Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H: Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial adenomatous polyposis. Endoscopy 31 (6): 412-6, 1999. [PUBMED Abstract]
66. Penna C, Phillips RK, Tiret E, et al.: Surgical polypectomy of duodenal adenomas in familial adenomatous polyposis: experience of two European centres. Br J Surg 80 (8): 1027-9, 1993. [PUBMED Abstract]
67. Mackey R, Walsh RM, Chung R, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy is effective management for familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 9 (8): 1088-93; discussion 1093, 2005. [PUBMED Abstract]
68. Collard MK, Lefevre JH, Ahmed O, et al.: Ten-year impact of pancreaticoduodenectomy on bowel function and quality of life of patients with ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. HPB (Oxford) 22 (10): 1402-1410, 2020. [PUBMED Abstract]
69. Lepistö A, Kiviluoto T, Halttunen J, et al.: Surveillance and treatment of duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Endoscopy 41 (6): 504-9, 2009. [PUBMED Abstract]
70. Wallace MH, Phillips RK: Upper gastrointestinal disease in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 85 (6): 742-50, 1998. [PUBMED Abstract]
71. Parc Y, Mabrut JY, Shields C, et al.: Surgical management of the duodenal manifestations of familial adenomatous polyposis. Br J Surg 98 (4): 480-4, 2011. [PUBMED Abstract]
72. Penna C, Bataille N, Balladur P, et al.: Surgical treatment of severe duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 85 (5): 665-8, 1998. [PUBMED Abstract]
73. Hirasawa R, Iishi H, Tatsuta M, et al.: Clinicopathologic features and endoscopic resection of duodenal adenocarcinomas and adenomas with the submucosal saline injection technique. Gastrointest Endosc 46 (6): 507-13, 1997. [PUBMED Abstract]
74. Catalano MF, Linder JD, Chak A, et al.: Endoscopic management of adenoma of the major duodenal papilla. Gastrointest Endosc 59 (2): 225-32, 2004. [PUBMED Abstract]
75. Alarcon FJ, Burke CA, Church JM, et al.: Familial adenomatous polyposis: efficacy of endoscopic and surgical treatment for advanced duodenal adenomas. Dis Colon Rectum 42 (12): 1533-6, 1999. [PUBMED Abstract]
76. Biasco G, Nobili E, Calabrese C, et al.: Impact of surgery on the development of duodenal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 49 (12): 1860-6, 2006. [PUBMED Abstract]
77. Chung RS, Church JM, vanStolk R: Pancreas-sparing duodenectomy: indications, surgical technique, and results. Surgery 117 (3): 254-9, 1995. [PUBMED Abstract]
78. Tsiotos GG, Sarr MG: Pancreas-preserving total duodenectomy. Dig Surg 15 (5): 398-403, 1998. [PUBMED Abstract]
79. Sarmiento JM, Thompson GB, Nagorney DM, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy for duodenal polyposis. Arch Surg 137 (5): 557-62; discussion 562-3, 2002. [PUBMED Abstract]
80. Kalady MF, Clary BM, Tyler DS, et al.: Pancreas-preserving duodenectomy in the management of duodenal familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 6 (1): 82-7, 2002 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
81. Eisenberger CF, Knoefel WT, Peiper M, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy in duodenal pathology: indications and results. Hepatogastroenterology 51 (57): 727-31, 2004 May-Jun. [PUBMED Abstract]
82. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, et al.: Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 138 (6): 2044-58, 2010. [PUBMED Abstract]
83. Jarrar AM, Milas M, Mitchell J, et al.: Screening for thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Ann Surg 253 (3): 515-21, 2011. [PUBMED Abstract]
84. Aretz S, Koch A, Uhlhaas S, et al.: Should children at risk for familial adenomatous polyposis be screened for hepatoblastoma and children with apparently sporadic hepatoblastoma be screened for APC germline mutations? Pediatr Blood Cancer 47 (6): 811-8, 2006. [PUBMED Abstract]