ژنتیک پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP)

ژن APC

ژن APC روی کروموزوم 5q21 یک پروتئین 2843 اسید آمینه‌ای را کد می‌کند که در چسبندگی سلولی و انتقال سیگنال اهمیت دارد. عملکرد اصلی پروتئین APC تنظیم غلظت‌های درون سلولی بتا-کاتنین، واسطه اصلی مسیر انتقال سیگنال Wnt است. APC یک ژن سرکوبگر تومور است و از بین رفتن APC از اولین وقایع در مسیر تومور کولورکتال ناپایداری کروموزومی است. FAP و AFAP را می‌توان از طریق آزمایش ژنتیکی برای واریانتهای بیماری‌زای ژرم‌لاین در ژن APC در DNA از لکوسیت‌های خون محیطی تشخیص داد. بیش از 300 واریانت بیماری‌زای مرتبط با بیماری در ژن APC گزارش شده است [4-1]. اکثر این تغییرات، درج، حذف و واریانتهای بی‌معنی هستند که منجر به تغییر چارچوب و/یا کدون‌های توقف زودرس در رونوشت حاصل از ژن می‌شوند. شایع‌ترین واریانت بیماری‌زای APC (10٪ از بیماران FAP) حذف AAAAG در کدون 1309 است. به نظر نمی‌رسد هیچ واریانت بیماری‌زای دیگری غالب باشد. واریانتهایی که تولید پروتئین APC را به جای حذف، کاهش می‌دهند نیز ممکن است منجر به FAP شوند [5].

همبستگی‌های ژنوتیپ-فنوتیپ

بیشتر واریانتهای بیماری‌زای APC که بین کدون 169 و کدون 1249 رخ می‌دهند، منجر به فنوتیپ کلاسیک FAP می‌شوند [6-8] علاقه زیادی به ارتباط دادن محل واریانت بیماری‌زا در ژن با فنوتیپ بالینی وجود داشته است:

• محققان دریافته‌اند که پوشش متراکم پولیپ‌های روده بزرگ، که از ویژگی‌های FAP کلاسیک است، در بیشتر بیماران مبتلا به واریانت‌های بیماری‌زای APC، به ویژه آن دسته از واریانت‌هایی که بین کدون‌های 1250 و 1464 رخ می‌دهند، دیده می‌شود. AFAP یا همان FAP ضعیف شده با واریانت‌های بیماری‌زایی که در یا بالادست اگزون 4 و در دو سوم آخر اگزون 15 رخ می‌دهند، مرتبط است [6-9].
• CHRPE به ندرت با انواع بیماری‌زایی که قبل از اگزون 9 رخ می‌دهند، مرتبط است [8] افرادی که انواع اگزون 9 را دارند، معمولاً آدنوم‌های دوازدهه ندارند [10].
• خانواده‌های مبتلا به GAPPS که پولیپ‌های معده متعدد و عمدتاً غده فوندیک محدود به بدنه و فوندوس با نواحی دیسپلازی یا آدنوکارسینوم معده را نشان می‌دهند و هیچ مدرکی از پولیپوز کولورکتال یا دوازدهه ندارند، دارای واریانت‌هایی در پروموتر (1B) ژن APC هستند.
• واریانتهای بیماری‌زای APC که بین کدون‌های 1445 و 1578 رخ می‌دهند، با افزایش بروز تومورهای دسموئید در بیماران FAP مرتبط بوده‌اند.

یک واریانت APC با نفوذ کم ، I1307K، به دلیل ارتباطش با سرطان کولورکتال مورد مطالعه قرار گرفته است. (برای اطلاعات بیشتر به بخش APC I1307K در بخش ژن‌های مستعد سرطان کولورکتال در این خلاصه مراجعه کنید)

آزمایش ژنتیک برای FAP

پروباندها

افرادی که فنوتیپ کلاسیک FAP را نشان می‌دهند، کاندید آزمایش APC هستند. با این حال، در بسیاری از افراد مبتلا به سابقه شخصی یا خانوادگی پولیپوز، آزمایش پانل چند ژنی با توجه به ناهمگونی ژنتیکی شرایط پولیپوز و همپوشانی فنوتیپی بین سندرم‌های مرتبط، گزینه مناسبی برای بررسی است.

به طور خاص، بیمارانی که کمتر از 100 پولیپ آدنوماتوز کولورکتال دارند، ممکن است یک چالش تشخیصی ایجاد کنند. تشخیص افتراقی شامل AFAP، MAP، پولیپوز مرتبط با تصحیح پلیمراز (PPAP) و نقص ترمیم عدم تطابق ژنتیکی (CMMRD) است [1]. AFAP را می‌توان با آزمایش انواع بیماری‌زای APC رده زایا تشخیص داد . (برای اطلاعات بیشتر به بخش «پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی ضعیف‌شده» [AFAP] در این خلاصه مراجعه کنید.) MAP ناشی از واریانتهای بیماری‌زای دو آللی ژرم‌لاین در ژن MUTYH است که به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسند.[12] PPAP ناشی از واریانتهای بیماری‌زای هتروزیگوت در POLE و POLD1 است [ 14-13]. CMMRD شرایطی است که در آن افراد واریانتهای بیماری‌زا را در هر دو آلل یک ژن MMR (MLH1 ، MSH2 ، MSH6 ، PMS2 یا EPCAM) به ارث می‌برند [15]. برای اطلاعات بیشتر، به بخش‌های «پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP)، الیگوپولیپوز و IHC در سندرم نقص ترمیم عدم تطابق ارثی (CMMRD)» مراجعه کنید.

برای مثال، در یک مطالعه مقطعی بزرگ، واریانتهای بیماری‌زا در APC در 80٪ (فاصله اطمینان 95٪ [CI]، 71٪-87٪) از افراد با بیش از 1000 آدنوم، 56٪ (فاصله اطمینان 95٪، 54٪-59٪) در افراد با 100 تا 999 آدنوم، 10٪ (فاصله اطمینان 95٪، 9٪-11٪) در افراد با 20 تا 99 آدنوم و 5٪ (فاصله اطمینان 95٪، 4٪-7٪) در افراد با 10 تا 19 آدنوم یافت شد [16]. در همین مطالعه، شیوع واریانتهای بیماری‌زای دو آللی MUTYH برای افراد با فنوتیپ ضعیف‌شده (20-99 آدنوم) مشابه APC بود، اما واریانتهای بیماری‌زای MUTYH در اقلیت کوچکی (2٪) از افراد با پولیپوز کلاسیک نیز مشاهده شد [16].

اکثر آزمایشگاه‌های تجاری نه تنها توالی‌یابی کامل ژن، بلکه آنالیز حذف/مضاعف‌سازی ژن APC و سایر ژن‌ها را نیز انجام می‌دهند. با این حال، تأیید روش آزمایش با هر آزمایشگاه مهم است. آنالیز حذف به ویژه برای افراد مبتلا به FAP مهم است زیرا 8 تا 12 درصد از افراد مبتلا دارای حذف کامل اگزون یا حذف پروموتر 1B در ژن APC هستند که با توالی‌یابی تشخیص داده نمی‌شود [20-17]. همانطور که گفته شد، برای بیمارانی که با پولیپوز مراجعه می‌کنند، اغلب پانل‌های چند ژنی که شامل چندین ژن پولیپوز هستند، درخواست می‌شود که با ارزیابی همزمان همه ژن‌ها، هزینه آزمایش را ساده و کاهش می‌دهد.

آزمایش آبشاری

در خانواده‌هایی که یک واریانت بیماری‌زا در ژن APC شناسایی شده است، آزمایش پیش‌بینی‌کننده برای بستگان در معرض خطر می‌تواند به طور قطعی آن واریانت را شناسایی یا رد کند. چنین آزمایشی برای تعیین اینکه آیا بستگان در معرض خطر نیاز به غربالگری تهاجمی دارند یا اینکه چنین رویه‌هایی ضروری نیستند یا می‌توان آنها را متوقف کرد (یعنی در بستگانی که آزمایش واریانت بیماری‌زای خانوادگی آنها منفی است)، مهم است.

بیشتر بیماران مبتلا به FAP دارای یک والد مبتلا هستند و ممکن است الگوی وراثت اتوزومال غالب در خانواده مشاهده شود. بر این اساس، مشاوره و آزمایش ژنتیکی آبشاری ممکن است به اعضای در معرض خطر خانواده نیز تعمیم داده شود. با این حال، تخمین زده می‌شود که 25٪ از بیماران مبتلا به FAP دارای یک واریانت بیماری‌زای جدید در APC هستند ، به این معنی که به نظر نمی‌رسد این واریانت از هیچ یک از والدین به ارث رسیده باشد [21]. در مواردی که واریانت در DNA لکوسیت هیچ یک از والدین قابل شناسایی نباشد، ممکن است که موزاییسم رده زایا بتواند این یافته را توضیح دهد. بنابراین، همیشه باید به خواهر و برادرهای یک فرد آزمایش APC ارائه شود، اما آزمایش عمه‌ها، عموها و پسرعموهای فرد مبتلا توصیه نمی‌شود.

ظهور زودهنگام ویژگی‌های بالینی FAP و توصیه‌های بعدی برای نظارت از زمان بلوغ، ملاحظات ویژه‌ای را در رابطه با آزمایش ژنتیکی افراد زیر سن قانونی مطرح می‌کند [22]. آزمایش ژنتیکی سرطان ارثی برای افراد زیر سن قانونی توصیه نمی‌شود، مگر اینکه نتایج آن بر مدیریت پزشکی در دوران کودکی تأثیر بگذارد. بنابراین، FAP مثالی را ارائه می‌دهد که در آن مزایای پزشکی احتمالی، آزمایش ژنتیکی افراد زیر سن قانونی را در خانواده‌هایی با یک واریبیماری‌زای شناخته شده، به ویژه برای 50٪ پیش‌بینی شده از کودکان در معرض خطر که ناقل واریانتهای بیماری‌زا نیستند و بنابراین می‌توانند از نظارت معاف شوند، توجیه می‌کند. علاوه بر این، آزمایش نوزادان برای FAP می‌تواند نظارت بر هپاتوبلاستوما را تا سن 5 سالگی امکان‌پذیر کند. در غیر این صورت، اگر افراد زیر سن قانونی در معرض خطر آزمایش نشوند، کولونوسکوپی با کیفیت بالا بین سنین 10 تا 15 سال آغاز می‌شود [23].

منابع:

1. Kurahashi H, Takami K, Oue T, et al.: Biallelic inactivation of the APC gene in hepatoblastoma. Cancer Res 55 (21): 5007-11, 1995. [PUBMED Abstract]
2. Hirschman BA, Pollock BH, Tomlinson GE: The spectrum of APC mutations in children with hepatoblastoma from familial adenomatous polyposis kindreds. J Pediatr 147 (2): 263-6, 2005. [PUBMED Abstract]
3. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al.: The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 332 (13): 839-47, 1995. [PUBMED Abstract]
4. Laurent-Puig P, Béroud C, Soussi T: APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res 26 (1): 269-70, 1998. [PUBMED Abstract]
5. Yan H, Dobbie Z, Gruber SB, et al.: Small changes in expression affect predisposition to tumorigenesis. Nat Genet 30 (1): 25-6, 2002. [PUBMED Abstract]
6. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al.: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75 (5): 951-7, 1993. [PUBMED Abstract]
7. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC, et al.: Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3′ mutation in the APC gene. Gut 43 (4): 548-52, 1998. [PUBMED Abstract]
8. Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al.: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 62 (6): 1290-301, 1998. [PUBMED Abstract]
9. Pedemonte S, Sciallero S, Gismondi V, et al.: Novel germline APC variants in patients with multiple adenomas. Genes Chromosomes Cancer 22 (4): 257-67, 1998. [PUBMED Abstract]
10. Rozen P, Samuel Z, Shomrat R, et al.: Notable intrafamilial phenotypic variability in a kindred with familial adenomatous polyposis and an APC mutation in exon 9. Gut 45 (6): 829-33, 1999. [PUBMED Abstract]
11. Fearnhead NS: Familial adenomatous polyposis and MYH. Lancet 362 (9377): 5-6, 2003. [PUBMED Abstract]
12. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C–>T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): 227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
13. Bellido F, Pineda M, Aiza G, et al.: POLE and POLD1 mutations in 529 kindred with familial colorectal cancer and/or polyposis: review of reported cases and recommendations for genetic testing and surveillance. Genet Med 18 (4): 325-32, 2016. [PUBMED Abstract]
14. Spier I, Holzapfel S, Altmüller J, et al.: Frequency and phenotypic spectrum of germline mutations in POLE and seven other polymerase genes in 266 patients with colorectal adenomas and carcinomas. Int J Cancer 137 (2): 320-31, 2015. [PUBMED Abstract]
15. Bakry D, Aronson M, Durno C, et al.: Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: report from the constitutional mismatch repair deficiency consortium. Eur J Cancer 50 (5): 987-96, 2014. [PUBMED Abstract]
16. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW, et al.: Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiple colorectal adenomas. JAMA 308 (5): 485-92, 2012. [PUBMED Abstract]
17. Sieber OM, Lamlum H, Crabtree MD, et al.: Whole-gene APC deletions cause classical familial adenomatous polyposis, but not attenuated polyposis or “multiple” colorectal adenomas. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (5): 2954-8, 2002. [PUBMED Abstract]
18. Michils G, Tejpar S, Thoelen R, et al.: Large deletions of the APC gene in 15% of mutation-negative patients with classical polyposis (FAP): a Belgian study. Hum Mutat 25 (2): 125-34, 2005. [PUBMED Abstract]
19. Kadiyska TK, Todorov TP, Bichev SN, et al.: APC promoter 1B deletion in familial polyposis–implications for mutation-negative families. Clin Genet 85 (5): 452-7, 2014. [PUBMED Abstract]
20. Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ, et al., eds.: APC-Associated Polyposis Conditions. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds.: GeneReviews. University of Washington, Seattle, 1993-2024, pp. Available online. Last accessed May 24, 2024.
21. Bisgaard ML, Fenger K, Bülow S, et al.: Familial adenomatous polyposis (FAP): frequency, penetrance, and mutation rate. Hum Mutat 3 (2): 121-5, 1994. [PUBMED Abstract]
22. Patenaude AF: Cancer susceptibility testing: risks, benefits, and personal beliefs. In: Clarke A, ed.: The Genetic Testing of Children. BIOS Scientific, 1998, pp 145-156.
23. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric. Version 3.2024. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2024. Available with free registration.Exit Disclaimer Last accessed December 13, 2024.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک