ژن‌های مستعد کننده سرطان کولورکتال

ژن‌های اصلی

ژن‌های اصلی به عنوان ژن‌هایی تعریف می‌شوند که برای ایجاد بیماری لازم و کافی هستند و واریانتهای بیماری‌زای مهم (مثلاً بی‌معنی، بدمعنی، تغییر چارچوب) ژن به عنوان مکانیسم‌های سببی در نظر گرفته می‌شوند. ژن‌های اصلی معمولاً ژن‌هایی در نظر گرفته می‌شوند که در اختلالات تک ژنی دخیل هستند و بیماری‌های ناشی از ژن‌های اصلی اغلب نسبتاً نادر هستند. اکثر واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های اصلی منجر به خطر بسیار بالای بیماری می‌شوند و تشخیص نقش عوامل محیطی اغلب دشوار است[ 1 ]. از نظر تاریخی، اکثر ژن‌های اصلی مستعد سرطان روده بزرگ با استفاده از تجزیه و تحلیل پیوستگی با استفاده از خانواده‌های پرخطر شناسایی شده‌اند . بنابراین، این معیارها به دلیل طراحی مطالعه، طبق تعریف برآورده شده‌اند.

عملکرد ژن‌های اصلی سرطان کولورکتال (CRC) در طول دهه گذشته به خوبی مشخص شده است [2]. ژن‌های سرکوبگر تومور، مهم‌ترین دسته از ژن‌های مسئول سندرم‌های سرطان ارثی را تشکیل می‌دهند و نماینده دسته‌ای از ژن‌های مسئول پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP)، سندرم لینچ و سندرم پولیپوز نوجوانان (JPS) و موارد دیگر هستند. جدول 2 ژن‌هایی را که خطر قابل توجهی برای ابتلا به CRC ایجاد می‌کنند، به همراه بیماری‌های مربوطه آنها خلاصه می‌کند.

جدول 2. ژن‌های مرتبط با استعداد بالای ابتلا به سرطان کولورکتال

نرخ انواع بیماری زا De Novo

تا دهه ۱۹۹۰، تشخیص سندرم‌های پولیپوز ارثی ژنتیکی بر اساس تظاهرات بالینی و سابقه خانوادگی بود. اکنون که برخی از ژن‌های دخیل در این سندرم‌ها شناسایی شده‌اند، مطالعات اندکی تلاش کرده‌اند تا میزان تنوع بیماری‌زای خودبه‌خودی ( میزان تنوع بیماری‌زای جدید) را در این جمعیت‌ها تخمین بزنند. جالب توجه است که تصور می‌شود FAP، JPS، سندرم پوتز-جگرز، سندرم کودن و سندرم بانایان-رایلی-رووالکابا همگی دارای میزان بالایی از واریانتهای بیماری‌زای خودبه‌خودی، در محدوده 25 تا 30 درصد، هستند [ 3-5]، در حالی که تخمین‌های واریانتهای بیماری‌زای جدید در ژن‌های MMR مرتبط با سندرم لینچ پایین و در محدوده 0.9 تا 5 درصد در نظر گرفته می‌شوند [ 6-8 ]. به نظر می‌رسد این تخمین‌ها از میزان واریانتهای بیماری‌زای خودبه‌خودی در سندرم لینچ با تخمین‌های میزان‌های غیرپدری در جمعیت‌های مختلف (0.6 تا 3.3 درصد) همپوشانی دارند [ 9-11] که باعث می‌شود میزان واریانتهای بیماری‌زای جدید برای سندرم لینچ در مقایسه با میزان‌های نسبتاً بالای آن در سایر سندرم‌های پولیپوز، بسیار پایین به نظر برسد.

پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی و خطر ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC)

به طور گسترده پذیرفته شده است که تجمع خانوادگی سرطان روده بزرگ، خارج از محدوده سندرم‌های خانوادگی سرطان روده بزرگ که به خوبی شناخته شده‌اند، نیز رخ می‌دهد [ 12]. بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک، خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در یکی از بستگان درجه یک (FDR) یک فرد مبتلا می‌تواند خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را در طول عمر فرد 2 تا 4.3 برابر افزایش دهد.[ 13] خطر نسبی (RR) و خطر مطلق سرطان روده بزرگ برای دسته‌های مختلف سابقه خانوادگی در جدول 1 تخمین زده شده است . علاوه بر این، خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در طول عمر در بستگان درجه یک افراد مبتلا به آدنوم‌های روده بزرگ نیز افزایش می‌یابد [14]. میزان خطر به سن تشخیص مورد شاخص، میزان خویشاوندی مورد شاخص با مورد در معرض خطر و تعداد بستگان مبتلا بستگی دارد. در حال حاضر اعتقاد بر این است که بسیاری از موارد با خطر متوسط ​​و کم تحت تأثیر تغییرات در ژن‌های منفرد با نفوذ کم یا ترکیبی از ژن‌های با نفوذ کم هستند [ 15]. با توجه به تأثیر سلامت عمومی بر شناسایی علت این افزایش خطر، جستجوی شدیدی برای ژن‌های مسئول در حال انجام است.

انتظار می‌رود هر جایگاه ژنی تأثیر نسبتاً کمی بر خطر ابتلا به سرطان کولورکتال داشته باشد و تجمع خانوادگی چشمگیری که در سندرم لینچ یا FAP دیده می‌شود را ایجاد نکند. با این حال، در ترکیب با سایر جایگاه‌های ژنتیکی رایج و/یا عوامل محیطی، انواعی از این نوع ممکن است خطر ابتلا به سرطان کولورکتال را به طور قابل توجهی تغییر دهند. این نوع از تغییرات ژنتیکی اغلب به عنوان پلی‌مورفیسم شناخته می‌شوند. اکثر جایگاه‌های ژنی که چندشکلی هستند هیچ تأثیری بر خطر بیماری یا صفات انسانی ندارند (پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم)، در حالی که آن‌هایی که با تفاوت در خطر ابتلا به بیماری یا یک صفت انسانی (هرچند نامحسوس) مرتبط هستند، گاهی اوقات پلی‌مورفیسم‌های مرتبط با بیماری یا پلی‌مورفیسم‌های مرتبط با عملکرد نامیده می‌شوند. هنگامی که چنین تنوعی شامل تغییراتی در تک نوکلئوتیدهای DNA باشد، به آن‌ها انواع تک نوکلئوتیدی (SNV) گفته می‌شود.

چندین مطالعه‌ی ارتباط در سطح ژنوم (GWAS) با مجموعه‌ای نسبتاً بزرگ و غیرانتخابی از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) انجام شده است که از نظر الگوهای پلی‌مورفیسم در ژن‌های کاندید و ناشناس در سراسر ژنوم ارزیابی شده‌اند.[ 16-19 ] استفاده از اسکن‌های در سطح ژنوم در هزاران مورد و گروه کنترل سرطان کولورکتال منجر به کشف چندین SNV رایج و کم‌خطر سرطان کولورکتال شده است که می‌توان آن‌ها را در کاتالوگ GWAS موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی یافت.

هدف این مطالعات، شناسایی SNVهایی بوده است که ممکن است خطر ابتلا به سرطان کولورکتال را تا حدی افزایش دهند. این طبقه‌بندی خطر می‌تواند با تأثیرگذاری بر تصمیم‌گیری بیمار در مورد سن شروع/پایان غربالگری سرطان کولورکتال و مدت زمان بین مطالعات غربالگری، قابلیت استفاده از غربالگری سرطان کولورکتال را به طور بالقوه افزایش دهد. علاقه فزاینده‌ای به استفاده از SNVها برای گسترش ارزیابی خطر سلول‌های زایا وجود دارد. این امر می‌تواند از جستجوی صرف اشکال تک‌ژنی استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال با نفوذ بالا/متوسط ​​به جستجوی اشکال استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال با خطر چندژنی گسترش یابد، که ممکن است کاربرد وسیع‌تری در جمعیت عمومی داشته باشد. علاوه بر این، مطالعات متعددی بررسی کرده‌اند که آیا می‌توان از نمرات خطر چندژنی (PRS) برای شخصی‌سازی ارزیابی خطر سرطان کولورکتال در افراد با خطر متوسط ​​ابتلا به سرطان کولورکتال استفاده کرد یا خیر. [ 20، 21] در حالی که داده‌های رو به رشد در مورد SNVها و PRS خطر سرطان کولورکتال امیدوارکننده بوده‌اند، PRS در حال حاضر در محیط‌های بالینی معمول استفاده نمی‌شوند و از نظر بالینی برای هدایت استفاده از روش‌های غربالگری سرطان کولورکتال قابل اجرا در نظر گرفته نمی‌شوند. مطالعات اجرایی رسمی برای تجزیه و تحلیل اینکه چگونه PRS می‌تواند ارزیابی خطر و غربالگری CRC را در مراقبت‌های بالینی معمول هدایت کند، ضروری است.

APC I1307K

پلی‌مورفیسم APC I1307K شایسته توجه ویژه است، زیرا معمولاً در افراد با تبار یهودی اشکنازی که تحت آزمایش چند ژنی (پانل) قرار می‌گیرند، شناسایی می‌شود [22 ، 23] و با افزایش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) مرتبط است؛ با این حال، باعث پولیپوز روده بزرگ نمی‌شود. پلی‌مورفیسم I1307K تقریباً منحصراً در افراد با تبار یهودی اشکنازی رخ می‌دهد و منجر به افزایش دو برابری خطر ابتلا به آدنوم‌ها و آدنوکارسینوماهای روده بزرگ در مقایسه با جمعیت عمومی می‌شود [24 ، 25]. پلی‌مورفیسم I1307K ناشی از انتقال از T به A در نوکلئوتید 3920 در ژن APC است و به نظر می‌رسد به دلیل این واقعیت که این امر منجر به ایجاد یک توالی کدکننده ریزماهواره A8 می‌شود، ناحیه‌ای با جهش‌پذیری بیش از حد ایجاد می‌کند [24]. اگرچه در حال حاضر سنجش‌های بالینی برای ارزیابی پلی‌مورفیسم APC I1307K در دسترس است، اما خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ مرتبط با آن به اندازه‌ای بالا نیست که استفاده معمول از آنها را پشتیبانی کند. بر اساس داده‌های موجود، هنوز مشخص نیست که آیا وضعیت ناقل بودن I1307K باید راهنمای تصمیم‌گیری در مورد سن شروع غربالگری، تعداد دفعات غربالگری یا انتخاب استراتژی غربالگری باشد یا خیر.

منابع:

1. Caporaso N, Goldstein A: Cancer genes: single and susceptibility: exposing the difference. Pharmacogenetics 5 (2): 59-63, 1995. [PUBMED Abstract]
2. Vogelstein B, Kinzler KW: Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 10 (8): 789-99, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Aretz S, Uhlhaas S, Caspari R, et al.: Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet 12 (1): 52-8, 2004. [PUBMED Abstract]
4. Westerman AM, Entius MM, Boor PP, et al.: Novel mutations in the LKB1/STK11 gene in Dutch Peutz-Jeghers families. Hum Mutat 13 (6): 476-81, 1999. [PUBMED Abstract]
5. Schreibman IR, Baker M, Amos C, et al.: The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol 100 (2): 476-90, 2005. [PUBMED Abstract]
6. Morak M, Laner A, Scholz M, et al.: Report on de-novo mutation in the MSH2 gene as a rare event in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol 20 (11): 1101-5, 2008. [PUBMED Abstract]
7. Plasilova M, Zhang J, Okhowat R, et al.: A de novo MLH1 germ line mutation in a 31-year-old colorectal cancer patient. Genes Chromosomes Cancer 45 (12): 1106-10, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Win AK, Jenkins MA, Buchanan DD, et al.: Determining the frequency of de novo germline mutations in DNA mismatch repair genes. J Med Genet 48 (8): 530-4, 2011. [PUBMED Abstract]
9. Anderson KG: How well does paternity confidence match actual paternity? Evidence from worldwide nonpaternity rates. Curr Anthropol 47 (3): 513-20, 2006. Also available onlineExit Disclaimer. Last accessed May 13, 2025.
10. Sasse G, Müller H, Chakraborty R, et al.: Estimating the frequency of nonpaternity in Switzerland. Hum Hered 44 (6): 337-43, 1994 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
11. Voracek M, Haubner T, Fisher ML: Recent decline in nonpaternity rates: a cross-temporal meta-analysis. Psychol Rep 103 (3): 799-811, 2008. [PUBMED Abstract]
12. Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, et al.: Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer. WHO Collaborating Centre for the Prevention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ 68 (5): 655-65, 1990. [PUBMED Abstract]
13. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P: Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 42 (2): 216-27, 2006. [PUBMED Abstract]
14. Johns LE, Houlston RS: A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 96 (10): 2992-3003, 2001. [PUBMED Abstract]
15. Wei C, Peng B, Han Y, et al.: Mutations of HNRNPA0 and WIF1 predispose members of a large family to multiple cancers. Fam Cancer 14 (2): 297-306, 2015. [PUBMED Abstract]
16. Houlston RS, Webb E, Broderick P, et al.: Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer. Nat Genet 40 (12): 1426-35, 2008. [PUBMED Abstract]
17. Houlston RS, Cheadle J, Dobbins SE, et al.: Meta-analysis of three genome-wide association studies identifies susceptibility loci for colorectal cancer at 1q41, 3q26.2, 12q13.13 and 20q13.33. Nat Genet 42 (11): 973-7, 2010. [PUBMED Abstract]
18. Whiffin N, Hosking FJ, Farrington SM, et al.: Identification of susceptibility loci for colorectal cancer in a genome-wide meta-analysis. Hum Mol Genet 23 (17): 4729-37, 2014. [PUBMED Abstract]
19. Peters U, Jiao S, Schumacher FR, et al.: Identification of Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Tumors in a Genome-Wide Meta-analysis. Gastroenterology 144 (4): 799-807.e24, 2013. [PUBMED Abstract]
20. Kastrinos F, Kupfer SS, Gupta S: Colorectal Cancer Risk Assessment and Precision Approaches to Screening: Brave New World or Worlds Apart? Gastroenterology 164 (5): 812-827, 2023. [PUBMED Abstract]
21. Sassano M, Mariani M, Quaranta G, et al.: Polygenic risk prediction models for colorectal cancer: a systematic review. BMC Cancer 22 (1): 65, 2022. [PUBMED Abstract]
22. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, et al.: Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol 3 (4): 464-471, 2017. [PUBMED Abstract]
23. Boursi B, Sella T, Liberman E, et al.: The APC p.I1307K polymorphism is a significant risk factor for CRC in average risk Ashkenazi Jews. Eur J Cancer 49 (17): 3680-5, 2013. [PUBMED Abstract]
24. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al.: Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 17 (1): 79-83, 1997. [PUBMED Abstract]
25. Lothe RA, Hektoen M, Johnsen H, et al.: The APC gene I1307K variant is rare in Norwegian patients with familial and sporadic colorectal or breast cancer. Cancer Res 58 (14): 2923-4, 1998. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک