کشف یک عامل کلیدی در تهاجمی‌شدن سرطان پروستات

وابستگی به گیرنده آندروژن و مشکل تومورهای مقاوم

در سرطان پروستات معمولی، سلول‌های سرطانی برای رشد و بقا به گیرنده آندروژن (AR) وابسته هستند. بیشتر درمان‌های مؤثر نیز بر اساس مهار این گیرنده طراحی شده‌اند. اما در برخی از انواع پیشرفته این سرطان، تومورها از وابستگی به گیرنده آندروژن فاصله می‌گیرند و به درمان‌های استاندارد پاسخ نمی‌دهند.

دکتر Joshi Alumkal، نویسنده ارشد مطالعه، می‌گوید: “بیمارانی که تومورهایشان دیگر به گیرنده آندروژن وابسته نیستند، معمولاً پیش‌آگهی ضعیفی دارند. یافته‌های ما مسیری درمانی برای این گروه از بیماران ارائه می‌دهد.”

تغییر تبار سلولی و نقش ژن PROX1

در این مطالعه، پژوهشگران فرایندی به نام  lineage plasticityرا بررسی کردند. طی این فرایند، سلول‌های سرطانی پروستات هویت خود را تغییر داده و به انواعی تبدیل می‌شوند که دیگر وابسته به گیرنده آندروژن نیستند.

در بررسی صدها نمونه‌ی توموری، تیم تحقیقاتی دریافت که ژن PROX1 در مراحل ابتدایی این تغییر، به‌شدت فعال می‌شود. افزایش بیان PROX1 هم‌زمان با کاهش گیرنده آندروژن دیده شد، به‌ویژه در تومورهای معروف به سرطان پروستات دوگانه منفی (double-negative) و نوع نوروآندوکرین (NEPC) که هر دو فرم‌های تهاجمی و مقاوم به درمان هستند.

نکته مهم اینکه افزودن PROX1 به سلول‌های سرطان پروستات باعث خاموش شدن گیرنده آندروژن شد، که نشان‌دهنده نقش کلیدی این ژن در تغییر هویت تومورهاست.

حذف PROX1 و توقف رشد تومور

در گام بعدی، محققان با استفاده از روش‌های ژنتیکی، بیان ژن PROX1 را در سلول‌های دوگانه منفی و نوروآندوکرین متوقف کردند. نتیجه، مرگ سلولی و توقف رشد تومور بود. این یافته اثبات می‌کند که PROX1 می‌تواند یک نقطه ضعف حیاتی در تومورهای مقاوم باشد.

مسیر درمانی غیرمستقیم: مهارکننده‌های HDAC

چالش بزرگ این است که PROX1 یک فاکتور رونویسی (transcription factor) است و این نوع پروتئین‌ها به‌سختی با داروها هدف‌گیری می‌شوند. برای حل این مشکل، پژوهشگران به بررسی پروتئین‌هایی پرداختند که با PROX1 تعامل دارند. در میان آن‌ها، گروهی به نام هیستون دِ‌استیلازها (HDACs) شناسایی شدند. این آنزیم‌ها در فرایندهای اپی‌ژنتیکی و خاموش‌سازی ژن‌ها نقش دارند و برخی داروهای مهارکننده آن‌ها در درمان سرطان‌های دیگر تأیید شده‌اند.

مطالعات نشان داد که سلول‌های بیان‌کننده PROX1 نسبت به داروهای مهارکننده HDAC بسیار حساس هستند. درمان با این داروها باعث کاهش سطح PROX1 و مرگ سلول‌های سرطانی شد، درست مشابه حذف مستقیم ژن.

نتایج و آینده‌ی درمانی

به گفته‌ی دکتر Alumkal”یافته‌های ما PROX1 را به‌عنوان یک محرک مهم در فاصله گرفتن تومورها از گیرنده آندروژن معرفی می‌کند. مهارکننده‌های HDAC می‌توانند بیان این ژن را مهار کرده و بقای سلول‌های سرطانی را کاهش دهند. این داروها باید در اولویت کارآزمایی‌های بالینی برای بیماران مبتلا به زیرگروه‌های تهاجمی سرطان پروستات قرار گیرند.”

جمع‌بندی

این مطالعه نشان می‌دهد که PROX1 نقش کلیدی در تبدیل سرطان پروستات به فرم‌های تهاجمی و مقاوم دارد. استفاده از مهارکننده‌های HDAC می‌تواند به‌طور غیرمستقیم این مسیر را مسدود کرده و راهی برای درمان مؤثرتر بیماران با گزینه‌های محدود درمانی فراهم کند. این کشف می‌تواند نقطه عطفی در مدیریت سرطان پروستات پیشرفته باشد.

منبع:

PROX1 is an early driver of lineage plasticity in prostate cancer. Journal of Clinical Investigation, 2025; 135 (11) DOI: 10.1172/JCI187490

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک