بیماری‌های مزمن التهابی روده، از جمله کولیت اولسراتیو و بیماری کرون، معمولاً با علائمی مانند دل‌دردهای شدید، اسهال، کاهش وزن، خستگی مفرط و فشار روانی بالا آغاز می‌شوند و می‌توانند تدریجی یا با دوره‌های عود همراه باشند. در کولیت اولسراتیو، التهاب محدود به مخاط روده بزرگ است، اما در بیماری کرون ممکن است تمام لایه‌های دیواره روده (به‌ویژه روده باریک، گاهی معده و حتی مری) درگیر شوند. اگر التهاب مزمن کنترل نشود، می‌تواند به آسیب بافتی دائمی و افزایش خطر ابتلا به سرطان منجر شود.
در گذشته، درمان‌ها بر مهار کلی سیستم ایمنی تمرکز داشتند. اما درمان‌های نوین، هدفمندتر عمل می‌کنند: آن‌ها با مسدود کردن پیام‌رسان‌های خاصی که التهاب را تقویت می‌کنند، زنجیره التهابی را متوقف می‌سازند.
نقش کلیدی دو پیام‌رسان ایمنی در التهاب مزمن
علت دقیق بیماری‌های التهابی سیستمیک هنوز کاملاً شناخته‌شده نیست، اما در کنار زمینه ژنتیکی، عوامل محیطی نیز نقش مهمی دارند.
پروفسور احمد حجازی و تیم او در بخش گوارش، عفونی و روماتولوژی مرکز پزشکی شاریته، سال‌هاست که به بررسی سازوکارهای التهابی در روده و عملکرد سیستم ایمنی مشغول‌اند. آن‌ها موفق شده‌اند تعامل میان دو پیام‌رسان ایمنی را به‌عنوان موتور محرک التهاب مزمن روده‌ای شناسایی کنند:
اینترلوکین-۲۲(IL-22) : پروتئینی که از مخاط روده محافظت می‌کند و به حفظ سد دفاعی آن کمک می‌کند.
آنکوستاتین M (Oncostatin M): مولکولی که در ترمیم بافت و تمایز سلولی نقش دارد، اما در شرایط خاص می‌تواند واکنش التهابی را تشدید کند.
یک واکنش زنجیره‌ای کنترل‌نشده
پروفسور حجازی می‌گوید: “ما در کلینیک اغلب با بیمارانی جوان مواجهیم که در آغاز مسیر تحصیلی یا شغلی هستند. تاکنون فقط می‌توانستیم پیشرفت بیماری را کند کنیم و علائم را کاهش دهیم، اما همه بیماران به درمان‌های موجود پاسخ نمی‌دهند، بنابراین نیاز فوری به درمان‌های جدید وجود دارد.”
در مطالعات پیشین، تیم پژوهشی اثرات آنکوستاتین M را بررسی کرده بود. این پیام‌رسان التهابی توسط برخی سلول‌های ایمنی تولید می‌شود و سایر عوامل التهابی را فعال می‌کند، و در نتیجه واکنش ایمنی شدیدی ایجاد می‌شود.
نکته مهم این بود که بیمارانی با سطح بالای آنکوستاتین M معمولاً به درمان‌های رایج پاسخ نمی‌دهند. این مسئله نشان داد که میزان این پیام‌رسان می‌تواند به‌عنوان نشانگر زیستی (biomarker) برای پیش‌بینی شدت بیماری و احتمال شکست درمان به کار رود.
تیم تحقیقاتی در طی پنج سال، سازوکار فعال‌سازی التهاب توسط Oncostatin M را بررسی کرد. آن‌ها ابتدا از مدل‌های حیوانی استفاده کردند و سپس نمونه‌های بافتی بیماران را مورد مطالعه قرار دادند. فناوری پیشرفته توالی‌یابی تک‌سلولی (single-cell sequencing) نشان داد که در روده ملتهب (در مقایسه با بافت سالم)، انواع غیرمنتظره‌ای از سلول‌ها گیرنده‌های بیشتری برای Oncostatin M دارند. هم‌زمان، سلول‌های ایمنی بیشتری شروع به تولید این پیام‌رسان التهابی می‌کنند.
از سوی دیگر، اینترلوکین-۲۲ با افزایش تعداد گیرنده‌های آنکوستاتین M، حساسیت بافت روده به این مولکول را بیشتر می‌کند.
حجازی توضیح می‌دهد: “این دو پیام‌رسان ایمنی به‌طور هم‌افزا عمل می‌کنند و التهاب را تشدید کرده و سلول‌های ایمنی بیشتری را به سمت روده می‌کشانند؛ مانند آتشی که پیوسته سوخت بیشتری دریافت می‌کند.”
در مدل‌های تجربی، با مسدود کردن گیرنده‌های آنکوستاتین M، کاهش قابل توجهی در التهاب مزمن و خطر سرطان مرتبط با آن مشاهده شد.
گامی به‌سوی درمان هدفمند برای بیماران پرخطر
یافته‌ها نشان دادند که در نمونه‌های بافتی بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال ناشی از التهاب مزمن روده، تعداد زیادی از گیرنده‌های آنکوستاتین M در اطراف تومورها وجود دارد، در حالی که بافت‌های سالم اطراف این ویژگی را نداشتند. این موضوع نشان می‌دهد که این مسیر پیام‌رسانی می‌تواند در فرایند سرطانی شدن نقش داشته باشد.
با این حال، نه همه بیماران دچار سرطان می‌شوند و نه مسیر التهاب در همگان یکسان است.
پروفسور بریتا زیگموند، رئیس کلینیک گوارش، عفونی و روماتولوژی در شاریته می‌گوید:”بیماری‌های التهابی مزمن روده بسیار پیچیده‌اند و از فردی به فرد دیگر متفاوت‌اند. همین موضوع درمان و پیش‌بینی پاسخ به درمان را دشوار می‌کند. اما اکنون با شناسایی نقش کلیدی Oncostatin M و تعامل آن با IL-22، درک بهتری از آنچه در برخی بیماران التهاب مزمن را تداوم می‌بخشد، به‌دست آورده‌ایم. این یافته مسیر توسعه درمان‌های هدفمند را هموار می‌سازد.”
امید به درمان مبتنی بر اختلال هدفمند مسیر التهابی
یافته‌های این گروه پژوهشی ممکن است به‌زودی وارد فاز درمانی شوند: با مهار تعامل میان Oncostatin M و اینترلوکین-۲۲. پروفسور حجازی می‌افزاید:”نتایج ما پایه علمی محکمی برای توسعه درمان‌های هدفمند علیه این مسیر التهاب‌زا فراهم می‌کند، به‌ویژه در بیمارانی با اشکال شدیدتر بیماری.”
در حال حاضر، یک کارآزمایی بالینی برای ارزیابی آنتی‌بادی‌ای که گیرنده‌های آنکوستاتین M را مسدود می‌کند در جریان است.
منبع:
The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesis. Nature Immunology, 2025; DOI: 10.1038/s41590-025-02149-z
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
