مدیریت (Management) سرطان معده منتشر ارثی

مداخله جراحی: گاسترکتومی کاهنده خطر

گاسترکتومی کامل کاهنده خطر (Risk-Reducing Total Gastrectomy; RRTG) همراه با ازوفاژوژژنوستومی همچنان درمان انتخابی برای افراد دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 محسوب می‌شود [1]. در نمونه‌های RRTG این بیماران، اغلب کانون‌های میکروسکوپی کارسینوم سلول‌های انگشتری داخل‌مخاطی (Intramucosal SRCC) مشاهده می‌شود که معمولاً به لامینا پروپریای سطحی محدود بوده و نفوذی به زیر لایه عضلانی ندارند [2–6]. سلول‌های انگشتری داخل‌مخاطی در لامینا پروپریا ممکن است از نظر پاتولوژیک «تهاجمی» طبقه‌بندی شوند، اما معمولاً سیر آهسته (Indolent) دارند. کانون‌های میکروسکوپی SRCC ممکن است هرگز به سرطان معده منتشر پیشرفته تبدیل نشوند، زیرا ضایعات اولیه مرتبط با CDH1 اغلب گذرا بوده و دارای فنوتیپ ایمونواکسپرشن کم‌تهاجم هستند [7].

در یک مرور سیستماتیک از ۲۲۴ مورد RRTG (در حاملان واریانت پاتوژنیک CDH1)، وجود سرطان معده در ۸۵٫۴٪ نمونه‌ها گزارش شد [8]. از میان ۲۱۹ نمونه‌ای که گزارش هیستوپاتولوژی داشتند، در ۳۲ مورد (۱۴٫۶٪) سرطان شناسایی نشد؛ در ۱۵۹ مورد (۷۲٫۶٪) حداقل یک کانون SRCC وجود داشت؛ و در ۲۸ مورد (۱۲٫۸٪) تومور تهاجمی شناسایی شد. به‌طور کلی، ۳۳٪ از افراد بدون سابقه خانوادگی سرطان معده و ۸۵٪ از بیماران با سابقه خانوادگی سرطان معده، در نمونه گاسترکتومی خود سرطان داشتند. در یک بررسی گذشته‌نگر از ۱۰۱ نمونه RRTG (در بیماران بدون علامتِ حامل واریانت CDH1)، SRCC مرحله زودرس pT1a در ۸۵٪ بیماران شناسایی شد [2].

در افراد بسیار جوان (کمتر از ۱۸ سال) یا سالمندان (بیش از ۷۰ سال)، با توجه به میزان بالای موربیدیتی این جراحی، رویکردی کاملاً فردمحور ضروری است. گاسترکتومی می‌تواند به‌صورت رباتیک، لاپاروسکوپیک یا باز (Open) انجام شود.[9] همواره باید اطمینان حاصل شود که حاشیه‌های جراحی عاری از اپی‌تلیوم معده هستند.

پیامدهای عملکردی پس از RRTG متغیر است، اما کاهش وزن تقریباً در همه بیماران رخ می‌دهد. در یک سری مطالعات، کاهش وزن متوسط ۱۵ تا ۲۰ درصد پس از جراحی گزارش شده است [2–4]. اغلب بیماران در نهایت به یک «وضعیت جدیدِ پایدار» می‌رسند، اما پایش دقیق وضعیت تغذیه‌ای ضروری است. سایر خطرات پس از گاسترکتومی شامل کمبودهای تغذیه‌ای، نشت آناستوموز، عفونت‌های داخل‌ شکمی، علائم گوارشی مانند اسهال و رفلاکس و مرگ‌ومیر ۳ تا ۶ درصدی است.[10] مرور نتایج ۵۴ بیمار با RRTG (میانه سن ۴۱ سال) نشان داد که کیفیت زندگی میانه پس از ۴٫۶ سال پیگیری بسیار خوب بوده است [4].

یک گروه بین‌المللی از خبرگان، راهنماهای اجماعی پیگیری بیماران مبتلا به سرطان معده منتشر ارثی (HDGC) پس از RRTG را منتشر کرده‌اند.[11] این راهنماها پیگیری منظم توسط تیم چندرشته‌ای را توصیه می‌کنند که رژیم غذایی، وزن و علائم بیمار را ارزیابی کند. همچنین انجام آزمایش‌های آزمایشگاهی برای مستندسازی سلامت عمومی، وضعیت تغذیه، سلامت استخوان و خطر سرطان (از جمله سرطان پستان) پیشنهاد می‌شود. در این راهنماها، مکمل‌یاری ویتامین‌ها و مواد معدنی نیز مدنظر قرار گرفته است. هرچند سطح شواهد برای بسیاری از توصیه‌ها پایین است، این راهنماها چارچوبی عملی برای مدیریت بیماران HDGC پس از RRTG فراهم می‌کنند.

پایش آندوسکوپیک

RRTG به‌طور کلی درمان انتخابی HDGC محسوب می‌شود، زیرا با برداشت بافت‌های معده‌ی پرخطر، ریسک سرطان معده را به حداقل می‌رساند؛ این در حالی است که ضایعات پیش‌ساز قابل اتکا به‌طور یکنواخت در آندوسکوپی قابل شناسایی نیستند.[1] در صورت عدم انجام گاسترکتومی، پایش آندوسکوپیک گزینه جایگزین است. زمانی که گاسترکتومی انجام می‌شود، معمولاً کانون‌های میکروسکوپی متعدد SRCC یافت می‌شود؛ اما نمونه‌برداری هدفمند یا تصادفی در آندوسکوپی اغلب در شناسایی این کانون‌ها ناکام است. از آنجا که سرطان معده منتشر معمولاً با پیش‌آگهی نامطلوب و در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شود، بیشتر متخصصان گاسترکتومی کامل را صرف‌نظر از تعداد ضایعات سلول انگشتری در نمونه‌برداری آندوسکوپیک توصیه می‌کنند.

در یک سری، ۶ بیمار حامل واریانت پاتوژنیک CDH1 از یک خانواده (میانگین سن ۵۴ سال) علی‌رغم نبود علائم و EGD طبیعی با بیوپسی‌های تصادفی منفی، تحت RRTG قرار گرفتند و در همه آنان کانون‌های میکروسکوپی SRCC یافت شد.[12] در مطالعه‌ای دیگر، پایش EGD در ۲۰ حامل CDH1 انجام شد؛ ضایعه مشکوک قابل رؤیت دیده نشد، اما SRCC در ۴۰٪ نمونه‌های بیوپسی آندوسکوپیک شناسایی شد. در هر شرکت‌کننده ۳۰ یا بیشتر بیوپسی تصادفی انجام شده بود.[13]

با وجود اینکه RRTG همچنان استاندارد طلایی توصیه‌شده برای HDGC است، بحث چندرشته‌ای درباره گزینه‌های مدیریت بر اساس عوامل زیر ترجیح داده می‌شود: شواهد رو به رشد درباره پایش آندوسکوپیک، غیرقابل پیش‌بینی بودن سرعت پیشرفت از سلول‌های انگشتری داخل‌مخاطی و ضایعات T1a به سرطان پیشرفته، و موربیدیتی جراحی. پایش آندوسکوپیک در HDGC نقش دارد، به‌ویژه برای بیمارانی که جراحی را نمی‌پذیرند یا انجام RRTG را به تعویق می‌اندازند.

در یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر، ۲۷۰ حامل CDH1 بدون علامت (میانه سن ۴۶٫۶ سال؛ IQR: ۳۶٫۵–۵۹٫۸) که RRTG را نپذیرفته بودند، تحت پایش آندوسکوپیک با پروتکل کمبریج (۹٪) یا پروتکل بتزدا (۹۱٪) قرار گرفتند.[5] مدت میانه پایش ۳۱٫۱ ماه (IQR: ۱۷٫۱–۴۲٫۱) با فواصل پیشنهادی ۶ تا ۱۲ ماه بود. پایش، SRCC را در ۶۳٪ بیماران شناسایی کرد. در ۹۷٪ بیمارانی که مخاط ظاهراً طبیعی داشتند، بدخیمی در بیوپسی‌های تصادفی کشف شد. در ۹۳٪ از بیمارانی که بعداً RRTG شدند، کارسینوم معده چندکانونی مرحله IA یافت شد و هیچ موردی از مرحله III یا IV گزارش نشد. نویسندگان نتیجه گرفتند که پایش آندوسکوپیک برای افرادی که RRTG را رد می‌کنند، راهبرد قابل قبولی است.

سناریوهای دیگری که می‌توانند پایش آندوسکوپیک را ایجاب کنند عبارت‌اند از [1]:

• بیماران با سابقه خانوادگی مشکوک به HDGC که واریانت پاتوژنیک شناسایی‌شده‌ای ندارند.
• بیماران با سابقه خانوادگی سرطان معده نوع روده‌ای (که معمولاً با CDH1 مرتبط نیست)؛ در این موارد، پایش باید فردمحور باشد.
• حاملان واریانت پاتوژنیک CDH1 که RRTG را به مدت ≥۱ سال به تعویق می‌اندازند؛ از جمله افرادی که در سنین پایین تست ژنتیک داده و مثبت شده‌اند. به‌طور کلی، گاسترکتومی کاهنده خطر در افراد کمتر از ۱۸ تا ۲۰ سال توصیه نمی‌شود. با وجود آگاهی از حساسیت پایین بیوپسی آندوسکوپیک برای کشف پیش‌سازهای HDGC، بسیاری از بیماران (به‌ویژه مسن‌ترها) تنها در صورت بیوپسی مثبت به جراحی رضایت می‌دهند.

هیچ ویژگی قطعی و قابل اتکایی از سرطان معده منتشر زودرس یا پیش‌سازهای آن در آندوسکوپی وجود ندارد. بیوپسی‌های هدفمند از اولسر، اریتم، ندولاریته/ندول‌ها، پولیپ‌ها، اروزیون‌ها و اسکارها در کمتر از ۱۰٪ نمونه‌ها SRCC را نشان دادند [5]. نقاط رنگ‌پریده بیشترین نرخ کشف SRCC را داشتند. بنابراین، در آندوسکوپی تعداد زیادی بیوپسی تصادفی از مخاط معده انجام می‌شود، زیرا اپی‌تلیومی که SRCC را می‌پوشاند معمولاً طبیعی به نظر می‌رسد.[5,14] بیوپسی‌های تصادفی نسبت به بیوپسی‌های هدفمند حساسیت بالاتری دارند. گزارش‌هایی نشان داده‌اند که HDGC می‌تواند با تومورهای میکروسکوپی متعدد در ناحیه انتقالی تنه–آنتروم همراه باشد؛[6] اما مطالعه‌ای جدیدتر درگیری غالب مخاط اکسینتیک و بخش پروگزیمال معده را پیشنهاد کرده است.[15]

شکل ۳. سه تصویر آندوسکوپیک از داخل معده که چندین ناحیه کوچک، سفید، کمی فرورفته و شبیه اسکار را نشان می‌دهد. این ضایعات با تصویربرداری باند باریک (NBI) بهتر دیده می‌شوند و می‌توانند شبیه اسکار بیوپسی‌های قبلی باشند؛ با این حال، تصاویر مربوط به بیماری است که EGD قبلی نداشته است. در این بیوپسی یک کانون میکروسکوپی SRCC یافت شد، هرچند بیوپسی‌های غیرهدفمند نیز در این بیمار برای SRCC مثبت بودند.

در مطالعه‌ای دیگر بر روی ۳۳ حامل واریانت پاتوژنیک CDH1 (میانه سن ۳۲ سال) از خانواده مائوریِ اولیه‌ای که HDGC نخستین‌بار در آن شناسایی شد، ۹۹ آندوسکوپی پایشی انجام شد؛ ۹۳ مورد با استفاده از N-استیل‌سیستئین موکولیتیک و سپس رنگ‌های کنگو رد–متیلن بلو.[16] در ۲۴ مورد از ۹۳ آندوسکوپی، یک یا چند ناحیه صاف و رنگ‌پریده (قطر ۲ تا ۱۰ میلی‌متر) دیده شد. SRCC در ۲۳ مورد از ۵۶ ناحیه بیوپسی‌شده (۴۱٪) یافت شد. نویسندگان نتیجه گرفتند که این نواحی با رنگ‌های کروموژنیک بهتر مشخص می‌شوند و بازده بیوپسی افزایش می‌یابد؛ با این حال، نگرانی‌هایی درباره خاصیت بالقوه سرطان‌زای کنگو رد مطرح شد و استفاده از آن تداوم نیافت.

اگر رویکرد آندوسکوپیک برای مدیریت HDGC انتخاب شود، پایش سالانه توصیه می‌گردد مگر آنکه ویژگی‌های سلول انگشتری یافت شود. در صورت شناسایی ضایعات سلول انگشتری، مشاوره تیم چندرشته‌ای ضروری است [1]. با این وجود، خطر واقعی سرطان معده منتشر در افرادی که کانون‌های سلول انگشتری در آندوسکوپی دارند نامشخص است، زیرا سیر طبیعی این کانون‌ها معلوم نیست.

مدیریت خطر سرطان پستان

در زنان حامل واریانت پاتوژنیک CDH1، روش‌های غربالگری سرطان پستان شامل موارد زیر است:

MRI پستان (Breast MRI)

• NCCN توصیه می‌کند MRI پستان با کنتراست از ۳۰ سالگی مدنظر قرار گیرد [17].
• IGCLC انجام MRI سالانه از ۳۰ سالگی را توصیه می‌کند، زیرا ماموگرافی در شناسایی سرطان پستان لوبولار کارایی کمتری دارد [1,18].

ماموگرافی

• توصیه‌های NCCN و IGCLC درباره سن شروع متفاوت است:
  • NCCN: شروع ماموگرافی سالانه از ۳۰ سالگی [17].
  • IGCLC: شروع ماموگرافی سالانه بین ۳۵ تا ۴۰ سالگی بر اساس عوامل خطر فردی مانند تراکم پستان [1].

سایر روش‌های تصویربرداری

• IGCLC بیان می‌کند که سونوگرافی مکمل برای پستان‌های متراکم می‌تواند مدنظر قرار گیرد، به‌ویژه زمانی که MRI در دسترس نیست، منع مصرف دارد یا توسط بیمار پذیرفته نمی‌شود [1].

ماستکتومی دوطرفه کاهنده خطر

• ماستکتومی دوطرفه کاهنده خطر می‌تواند بر اساس سابقه خانوادگی قوی سرطان پستان، عوامل خطر اضافی و/یا انتخاب شخصی بیمار در زنان حامل واریانت پاتوژنیک CDH1 مدنظر قرار گیرد [1,17].

منبع:

1. Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020. [PUBMED Abstract]
2. Vos EL, Salo-Mullen EE, Tang LH, et al.: Indications for Total Gastrectomy in CDH1 Mutation Carriers and Outcomes of Risk-Reducing Minimally Invasive and Open Gastrectomies. JAMA Surg 155 (11): 1050-1057, 2020. [PUBMED Abstract]
3. Strong VE, Gholami S, Shah MA, et al.: Total Gastrectomy for Hereditary Diffuse Gastric Cancer at a Single Center: Postsurgical Outcomes in 41 Patients. Ann Surg 266 (6): 1006-1012, 2017. [PUBMED Abstract]
4. Stillman MD, Kusche N, Toledano S, et al.: Short and long-term outcomes of prophylactic total gastrectomy in 54 consecutive individuals with germline pathogenic mutations in the CDH1 gene. J Surg Oncol 126 (8): 1413-1422, 2022. [PUBMED Abstract]
5. Asif B, Sarvestani AL, Gamble LA, et al.: Cancer surveillance as an alternative to prophylactic total gastrectomy in hereditary diffuse gastric cancer: a prospective cohort study. Lancet Oncol 24 (4): 383-391, 2023. [PUBMED Abstract]
6. Charlton A, Blair V, Shaw D, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: predominance of multiple foci of signet ring cell carcinoma in distal stomach and transitional zone. Gut 53 (6): 814-20, 2004. [PUBMED Abstract]
7. van der Post RS, Gullo I, Oliveira C, et al.: Histopathological, Molecular, and Genetic Profile of Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Current Knowledge and Challenges for the Future. Adv Exp Med Biol 908: 371-91, 2016. [PUBMED Abstract]
8. Corso G, Magnoni F, Nicastro V, et al.: Global distribution of prophylactic total gastrectomy in E-cadherin (CDH1) mutations. Semin Oncol 49 (2): 130-135, 2022. [PUBMED Abstract]
9. Bres C, Voron T, Benhaim L, et al.: Management of Pathogenic CDH1 Variant Carriers Within the FREGAT Network: A Multicentric Retrospective Study. Ann Surg 276 (5): 830-837, 2022. [PUBMED Abstract]
10. Davis JL, Ripley RT: Postgastrectomy Syndromes and Nutritional Considerations Following Gastric Surgery. Surg Clin North Am 97 (2): 277-293, 2017. [PUBMED Abstract]
11. Roberts G, Benusiglio PR, Bisseling T, et al.: International Delphi consensus guidelines for follow-up after prophylactic total gastrectomy: the Life after Prophylactic Total Gastrectomy (LAP-TG) study. Gastric Cancer 25 (6): 1094-1104, 2022. [PUBMED Abstract]
12. Norton JA, Ham CM, Van Dam J, et al.: CDH1 truncating mutations in the E-cadherin gene: an indication for total gastrectomy to treat hereditary diffuse gastric cancer. Ann Surg 245 (6): 873-9, 2007. [PUBMED Abstract]
13. Jacobs MF, Dust H, Koeppe E, et al.: Outcomes of Endoscopic Surveillance in Individuals With Genetic Predisposition to Hereditary Diffuse Gastric Cancer. Gastroenterology 157 (1): 87-96, 2019. [PUBMED Abstract]
14. Lee CYC, Olivier A, Honing J, et al.: Endoscopic surveillance with systematic random biopsy for the early diagnosis of hereditary diffuse gastric cancer: a prospective 16-year longitudinal cohort study. Lancet Oncol 24 (1): 107-116, 2023. [PUBMED Abstract]
15. Fujita H, Lennerz JK, Chung DC, et al.: Endoscopic surveillance of patients with hereditary diffuse gastric cancer: biopsy recommendations after topographic distribution of cancer foci in a series of 10 CDH1-mutated gastrectomies. Am J Surg Pathol 36 (11): 1709-17, 2012. [PUBMED Abstract]
16. Shaw D, Blair V, Framp A, et al.: Chromoendoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy? Gut 54 (4): 461-8, 2005. [PUBMED Abstract]
17. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 2.2024. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration.Exit Disclaimer Last accessed September 18, 2024.
18. Pereslucha AM, Wenger DM, Morris MF, et al.: Invasive Lobular Carcinoma: A Review of Imaging Modalities with Special Focus on Pathology Concordance. Healthcare (Basel) 11 (5): , 2023. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک