ژنتیک سرطان معده منتشر ارثی

سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) نخستین‌بار در یک خانواده بزرگ بومی مائوری در نیوزیلند شناسایی شد. این افراد دارای یک واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین در ژن CDH1 بودند [1]. از زمان این گزارش اولیه، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که HDGC یک اختلال نادر با الگوی وراثت اتوزوم غالب است که با افزایش خطر ابتلا به سرطان معده منتشر و سرطان پستان لوبولار همراه می‌باشد [1-4].

زیست‌شناسی مولکولی

در سال ۱۹۹۵، ژن CDH1 (کادهرین-۱) به ناحیه 16q22.1 کروموزوم ۱۶ نقشه‌یابی شد [5]. ژن CDH1 حدود ۱۰۰ کیلوباز از ژنوم را دربر می‌گیرد و شامل ۱۶ اگزون و یک اینترون شماره ۲ به طول ۶۵ کیلوباز است [5]. مرزهای اینترون–اگزون در این ژن به‌شدت حفاظت‌شده‌اند. اینترون ۱ حاوی یک جزیره CpG با تراکم بالا در انتهای ۵′ است که ممکن است در تنظیم رونویسی طی تکوین جنینی و نیز در ایجاد سرطان نقش داشته باشد [5].

ژن CDH1 پروتئین غشایی گلیکوپروتئینی E-کادهرین را کُد می‌کند که در بافت‌های اپی‌تلیالی بیان می‌شود و مسئول اتصال وابسته به کلسیم بین سلول‌ها است [6]. E-کادهرین نخستین مولکول چسبندگی است که در مرحله ۸ سلولی طی رشد جنینی بیان می‌شود. این پروتئین برای فشرده‌سازی مورولا و سازمان‌یافتگی بعدی بافت‌های اپی‌تلیالی ضروری است. E-کادهرین نقش اساسی در ایجاد و حفظ معماری بافتی و همئوستاز دارد [7,8].

E-کادهرین عمدتاً از طریق اتصال همولوگ (homophilic) ناحیه خارج‌سلولی کادهرین‌ها که بر سطح سلول‌های مجاور قرار دارند، اتصالات چسبنده (adherens junctions) را تشکیل می‌دهد [9]. این ساختارهای چسبندگی به‌عنوان سرکوبگر تومور عمل کرده و از تهاجم و متاستاز تومور جلوگیری می‌کنند [6]. ناحیه سیتوپلاسمی E-کادهرین از طریق کاتنین‌های مختلف (آلفا، بتا و p120) به اسکلت سلولی اکتین متصل می‌شود و علاوه بر ایجاد ساختار سلولی، در انتقال پیام‌های سلولی نیز نقش دارد [10,11]. E-کادهرین فرآیندهای پایه سلولی مانند تکثیر، مهاجرت، آپوپتوز و تهاجم را تنظیم می‌کند [12]. این پروتئین برای حفظ همئوستاز بافتی حیاتی است و در نتیجه، از دست رفتن عملکرد E-کادهرین می‌تواند منجر به اثرات پاتولوژیک در سلول‌ها شود [13].

در سال ۱۹۹۸ مشخص شد که واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین هتروزیگوت در ژن سرکوبگر تومور CDH1 می‌توانند موجب HDGC شوند [1]. اغلب واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 کدون‌های خاتمه زودرس ایجاد می‌کنند که در نتیجه، به‌واسطه تخریب mRNA وابسته به نانسنس (nonsense-mediated decay)، منجر به از دست رفتن عملکرد پروتئین می‌شوند.[14] اهمیت بالینی واریانت‌های توالی CDH1 در یک طیف پیوسته از پاتوژنیک تا خوش‌خیم قرار می‌گیرد. دستورالعمل‌های تفسیر اختصاصی ژن CDH1 برای تعیین پاتوژنیک بودن واریانت‌ها، بر اساس چارچوب طبقه‌بندی کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک و انجمن آسیب‌شناسی مولکولی (ACMG/AMP) وجود دارد [15,16].

بر اساس معیارهای اختصاصی ژن CDH1، تنها واریانت‌های میس‌سنس که نشان داده شده است بر فرایند اسپلایسینگ اثر می‌گذارند، به‌عنوان واریانت‌های پاتوژنیک یا احتمالاً پاتوژنیک طبقه‌بندی می‌شوند. سایر واریانت‌های میس‌سنس CDH1 به‌عنوان واریانت با اهمیت نامشخص (VUS) طبقه‌بندی می‌گردند. یک مرور گذشته‌نگر از داده‌های بالینی (از آزمایشگاه‌های اروپایی) که ۸۵۴ حامل CDH1 را بررسی کرده بود، از این قاعده طبقه‌بندی حمایت کرد [17]. این مطالعه نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک/احتمالاً پاتوژنیک CDH1 با فنوتیپ‌های مرتبط با HDGC همبستگی مثبت دارند، در حالی‌که شواهدی مبنی بر ارتباط مثبت بین فنوتیپ‌های HDGC و واریانت‌های میس‌سنس VUS در CDH1 مشاهده نشد.

یک مرور نظام‌مند از منابع علمی بین سال‌های ۱۹۹۸ تا ۲۰۲۱، تعداد ۵۷۱ واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 را شناسایی کرد که از این میان، ۳۸۷ واریانت (۶۷٫۸٪) در ۱۰۸ خانواده مختلف گزارش شده بودند [18]. بیشترین خوشه‌های واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 در اروپای مرکزی، آمریکای شمالی، اروپای شمالی، نیوزیلند (مائوری‌ها) و آمریکای جنوبی شناسایی شدند. با این حال، هیچ مطالعه‌ای در این مرور بر جمعیت‌های کشورهای آفریقایی و خاورمیانه تمرکز نداشت و تنها یک مطالعه از یک کشور آسیایی (ژاپن) در این مرور گنجانده شده بود. در یک مطالعه در سال ۲۰۲۲ بر روی بیماران چینی که معیارهای HDGC را داشتند، دو واریانت پاتوژنیک CDH1 شناسایی شد که پیش‌تر گزارش نشده بودند [19].

همبستگی‌های ژنوتیپ–فنوتیپ

واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 ناهمگونی قابل‌توجهی از نظر نوع سرطان‌ها و سن بروز سرطان در حاملان نشان می‌دهند. با این حال، مرور مطالعات موجود درباره CDH1 بین سال‌های ۱۹۸۵ تا ۲۰۱۸ نتوانست به‌طور قطعی همبستگی‌های ژنوتیپ–فنوتیپی را که بتواند مدیریت بیماران را هدایت کند، مشخص نماید. این مرور نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 به‌طور یکنواخت در سراسر ژن توزیع شده‌اند و هیچ نوع واریانت (مانند نانسنس، میس‌سنس و غیره) یا محل خاصی به‌طور ترجیحی غالب نیست [13].

در یک بررسی بر روی ۱۵۲ خانواده مبتلا به HDGC، ارتباط بین وضعیت واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 و فنوتیپ بالینی HDGC تحلیل شد. این مطالعه نشان داد که واریانت‌ها در ناحیه داخل‌سلولی E-کادهرین در ژن CDH1 به‌نظر می‌رسد از بروز سرطان در سنین پایین محافظت کنند (نسبت شانس [OR]، ۰٫۲؛ P = 0.0071). به‌طور مشابه، واریانت‌ها در نواحی لینکر ژن CDH1 اثر محافظتی در برابر سرطان پستان داشتند (OR، ۰٫۳۵؛ P = 0.0493) [20].

مطالعه دیگری فراوانی زیرگروه‌های مختلف واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 را در افراد بدون علامت (n = 289) و افراد مبتلا به سرطان معده (n = 224) از خانواده‌های HDGC بررسی کرد.[21] در حاملان CDH1، واریانت‌های اسپلایسینگ در ۳۰٫۴٪ از افراد سالم و در ۱۵٫۲٪ از بیماران مبتلا به سرطان معده مشاهده شدند (P = 0.0076). واریانت‌های میس‌سنس در افراد سالم (۲۲٫۲٪) بیش از افراد مبتلا به سرطان معده (۱۸٫۳٪) دیده شدند، اما این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود. نویسندگان این مطالعه نتیجه‌گیری کردند که همه واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 خطر یکسانی برای سرطان معده ایجاد نمی‌کنند.

همبستگی‌های احتمالی ژنوتیپ–فنوتیپ CDH1 در خانواده‌های مبتلا به HDGC همراه با شکاف لب یا شکاف کام نیز گزارش شده است. با این حال، مشخص نیست کدام واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 منجر به بروز شکاف لب یا کام می‌شوند. در سال ۲۰۰۶، واریانت‌های ناحیه اسپلایس CDH1 در دو خانواده مبتلا به HDGC و شکاف لب یا کام شناسایی شدند که منجر به اسپلایسینگ پیچیده و نابهنجار در لنفوسیت‌ها گردیدند [22]. با این وجود، بعدها واریانت‌های ناحیه اسپلایس CDH1 در خانواده‌های HDGC بدون شکاف لب یا کام نیز شناسایی شدند [13,23].

یک مقاله مروری اشاره کرد که خانواده‌هایی با فنوتیپ ترکیبی HDGC و شکاف لب یا کام، دارای واریانت‌های CDH1 در نواحی خارج‌سلولی بودند. با این حال، واریانت‌های CDH1 در نواحی خارج‌سلولی در خانواده‌هایی با HDGC منفرد نیز مشاهده شده‌اند [24]. یک مرور نظام‌مند از ۲۸۰ واریانت پاتوژنیک CDH1 نشان داد که واریانت‌های مشاهده‌شده در افراد مبتلا به شکاف لب یا کام تمایل دارند در نواحی مشابهی از ژن CDH1 خوشه‌بندی شوند و اغلب در نواحی لینکر بین دامنه‌های خارج‌سلولی قرار دارند [25]. با این حال، تفاوت‌های بین واریانت‌های پاتوژنیک در افراد مبتلا به HDGC همراه با شکاف لب یا کام و افراد مبتلا به HDGC بدون این ناهنجاری‌ها به‌اندازه‌ای قوی نبود که بتوان بر اساس آن فنوتیپ را برای یک واریانت CDH1 مشخص پیش‌بینی کرد. با این وجود، این تفاوت‌ها ممکن است به ارائه‌دهندگان خدمات سلامت کمک کند تا خطر شکاف لب یا کام را در افراد دارای واریانت‌های خاص CDH1 دقیق‌تر برآورد نمایند.

اصطلاح «سرطان پستان لوبولار ارثی» توسط کنسرسیوم بین‌المللی پیوند سرطان معده برای توصیف افرادی ابداع شد که دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 و سابقه شخصی یا خانوادگی سرطان پستان لوبولار هستند، اما سابقه شناخته‌شده‌ای از سرطان معده در خود یا خانواده ندارند [26]. با توجه به نبود داده‌هایی که از تمایز ژنوتیپ–فنوتیپ بین سرطان پستان لوبولار ارثی و HDGC حمایت کند، یک مطالعه شیوع سرطان معده پنهان را در بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار ارثی و دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 بررسی کرد [27]. نتایج نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 با فنوتیپ‌های انحصاری سرطان پستان لوبولار ارثی یا HDGC مرتبط نیستند. افزون بر این، میزان سرطان معده پنهان در بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار ارثی و بیماران مبتلا به HDGC یکسان بود. نویسندگان تأکید کردند که بیمارانی که پیش‌تر تشخیص سرطان پستان لوبولار ارثی برای آن‌ها مطرح شده است، باید تحت پایش سرطان معده قرار گیرند و درباره گاسترکتومی کاهنده خطر مشاوره دریافت کنند.

در مجموع، داده‌های موجود درباره همبستگی‌های احتمالی ژنوتیپ–فنوتیپ CDH1 ناکافی است. این یافته‌ها به اندازه‌ای قوی نیستند که بتوانند مبنای ارزیابی و مدیریت فردمحور خطر سرطان مرتبط با CDH1 قرار گیرند.

منابع:

1. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al.: E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 392 (6674): 402-5, 1998. [PUBMED Abstract]
2. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015. [PUBMED Abstract]
3. Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, et al.: Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet 41 (7): 508-17, 2004. [PUBMED Abstract]
4. Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al.: Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 297 (21): 2360-72, 2007. [PUBMED Abstract]
5. Berx G, Staes K, van Hengel J, et al.: Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics 26 (2): 281-9, 1995. [PUBMED Abstract]
6. Yelskaya Z, Bacares R, Salo-Mullen E, et al.: CDH1 Missense Variant c.1679C>G (p.T560R) Completely Disrupts Normal Splicing through Creation of a Novel 5′ Splice Site. PLoS One 11 (11): e0165654, 2016. [PUBMED Abstract]
7. Paredes J, Figueiredo J, Albergaria A, et al.: Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer. Biochim Biophys Acta 1826 (2): 297-311, 2012. [PUBMED Abstract]
8. van Roy F, Berx G: The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cell Mol Life Sci 65 (23): 3756-88, 2008. [PUBMED Abstract]
9. Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, et al.: Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins. Nature 374 (6520): 327-37, 1995. [PUBMED Abstract]
10. Aberle H, Schwartz H, Kemler R: Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function. J Cell Biochem 61 (4): 514-23, 1996. [PUBMED Abstract]
11. Okamoto R, Irie K, Yamada A, et al.: Recruitment of E-cadherin associated with alpha- and beta-catenins and p120ctn to the nectin-based cell-cell adhesion sites by the action of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in MDCK cells. Genes Cells 10 (5): 435-45, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Kim NG, Koh E, Chen X, et al.: E-cadherin mediates contact inhibition of proliferation through Hippo signaling-pathway components. Proc Natl Acad Sci U S A 108 (29): 11930-5, 2011. [PUBMED Abstract]
13. Figueiredo J, Melo S, Carneiro P, et al.: Clinical spectrum and pleiotropic nature of CDH1 germline mutations. J Med Genet 56 (4): 199-208, 2019. [PUBMED Abstract]
14. Karam R, Carvalho J, Bruno I, et al.: The NMD mRNA surveillance pathway downregulates aberrant E-cadherin transcripts in gastric cancer cells and in CDH1 mutation carriers. Oncogene 27 (30): 4255-60, 2008. [PUBMED Abstract]
15. Luo X, Maciaszek JL, Thompson BA, et al.: Optimising clinical care through CDH1-specific germline variant curation: improvement of clinical assertions and updated curation guidelines. J Med Genet 60 (6): 568-575, 2023. [PUBMED Abstract]
16. Richards S, Aziz N, Bale S, et al.: Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17 (5): 405-24, 2015. [PUBMED Abstract]
17. Garcia-Pelaez J, Barbosa-Matos R, Lobo S, et al.: Genotype-first approach to identify associations between CDH1 germline variants and cancer phenotypes: a multicentre study by the European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes. Lancet Oncol 24 (1): 91-106, 2023. [PUBMED Abstract]
18. Corso G, Tagliaferri V, Massari G, et al.: CDH1 mutations recurrence and global clustering in genetically tested families with hereditary diffuse gastric cancer syndrome: results from a systematic study. Fam Cancer 22 (2): 187-192, 2023. [PUBMED Abstract]
19. Pan Z, Fu Z, Luo C, et al.: CDH1 germline mutations in a Chinese cohort with hereditary diffuse gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol 148 (8): 2145-2151, 2022. [PUBMED Abstract]
20. Lo W, Zhu B, Sabesan A, et al.: Associations of CDH1 germline variant location and cancer phenotype in families with hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). J Med Genet 56 (6): 370-379, 2019. [PUBMED Abstract]
21. Corso G, Magnoni F, Massari G, et al.: CDH1 germline mutations in healthy individuals from families with the hereditary diffuse gastric cancer syndrome. J Med Genet 59 (4): 313-317, 2022. [PUBMED Abstract]
22. Frebourg T, Oliveira C, Hochain P, et al.: Cleft lip/palate and CDH1/E-cadherin mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. J Med Genet 43 (2): 138-42, 2006. [PUBMED Abstract]
23. Corso G, Marrelli D, Pascale V, et al.: Frequency of CDH1 germline mutations in gastric carcinoma coming from high- and low-risk areas: metanalysis and systematic review of the literature. BMC Cancer 12: 8, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Obermair F, Rammer M, Burghofer J, et al.: Cleft lip/palate and hereditary diffuse gastric cancer: report of a family harboring a CDH1 c.687 + 1G > A germline mutation and review of the literature. Fam Cancer 18 (2): 253-260, 2019. [PUBMED Abstract]
25. Selvanathan A, Nixon CY, Zhu Y, et al.: CDH1 Mutation Distribution and Type Suggests Genetic Differences between the Etiology of Orofacial Clefting and Gastric Cancer. Genes (Basel) 11 (4): , 2020. [PUBMED Abstract]
26. Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020. [PUBMED Abstract]
27. Gamble LA, Rossi A, Fasaye GA, et al.: Association Between Hereditary Lobular Breast Cancer Due to CDH1 Variants and Gastric Cancer Risk. JAMA Surg 157 (1): 18-22, 2022. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و. تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک