جهش مرگباری که به سرطان اجازه می‌دهد سیستم ایمنی انسان را فریب دهد

جهش تکاملی در FasL و اثر آن بر سرطان

مقاله‌ای که در مجله Nature Communications منتشر شد، یک تفاوت کوچک ژنتیکی در پروتئین ایمنی FasL بین انسان و پریمات‌های غیرانسانی را آشکار کرده است. این جهش باعث می‌شود FasL در انسان به‌راحتی توسط آنزیم پلاسمین (که با متاستاز در تومورهای جامد همراه است) غیرفعال شود. در مقابل، در گونه‌هایی مانند شامپانزه این آسیب‌پذیری وجود ندارد.

به گفته دکتر Jogender Tushir-Singh، استاد میکروب‌شناسی پزشکی و ایمنی‌شناسی در UC Davis، این جهش ممکن است در روند تکامل انسان و رشد مغز بزرگ‌تر نقش مفید داشته باشد، اما در زمینه سرطان، به یک «معامله نامطلوب» منجر شده زیرا راهی برای خنثی کردن بخشی از سیستم ایمنی فراهم کرده است.

محیط تومور چگونه سلاح ایمنی را خنثی می‌کند؟

FasL پروتئینی غشایی در سلول‌های ایمنی است که با تحریک فرآیند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) به نابودی سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. سلول‌های ایمنی فعال‌شده، از جمله سلول‌های CAR-T، از این مکانیزم برای از بین بردن سلول‌های بدخیم استفاده می‌کنند.

اما در ژنوم انسان، یک تغییر تکاملی اسیدآمینه‌ای — جایگزینی سِرین به‌جای پرولین در موقعیت 153 — باعث می‌شود FasL به‌راحتی توسط پلاسمین بریده و غیرفعال شود. پلاسمین در بسیاری از تومورهای جامد تهاجمی مانند سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان کولون و سرطان تخمدان افزایش می‌یابد.

این بدان معناست که حتی وقتی سلول‌های ایمنی انسان فعال باشند، یکی از ابزارهای کلیدی مرگ سلولی آن‌ها می‌تواند توسط محیط تومور بی‌اثر شود. همین مسئله توضیح می‌دهد که چرا درمان‌های مبتنی بر T cell در سرطان‌های خونی موفق‌تر هستند، اما در تومورهای جامد کارایی کمتری دارند.

نقش مهارکننده‌های پلاسمین در ارتقای ایمونوتراپی

این مطالعه نشان داد که با مهار پلاسمین یا محافظت از FasL در برابر تجزیه، می‌توان توانایی کشندگی آن را بازگرداند. این یافته دروازه‌ای برای طراحی راهکارهای جدید در ایمونوتراپی سرطان باز می‌کند.

ترکیب درمان‌های موجود با مهارکننده‌های پلاسمین یا آنتی‌بادی‌های طراحی‌شده برای محافظت از FasL می‌تواند پاسخ ایمنی را در بیماران مبتلا به تومورهای جامد به‌طور چشمگیری بهبود بخشد.

به گفته نویسندگان، نرخ بروز سرطان در انسان‌ها به‌طور قابل توجهی بالاتر از شامپانزه‌ها و سایر پریمات‌هاست. درک این تفاوت‌های تکاملی می‌تواند مسیر توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و مؤثرتر برای سرطان‌های وابسته به پلاسمین را هموار کند.

منبع:

Brice E. N. Wamba, Tanmoy Mondal, Francis Freenor V, Mehr Shaheed, Oliver Pang, Daniel Bedinger, Patrick Legembre, Laurent Devel, Sanchita Bhatnagar, Gary Scott Leiserowitz, Jogender Tushir-Singh. Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60990-0

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تدیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک