درد یک علامت رایج و بسیار ترسناک در بین بازماندگان طولانی مدت از سرطان و افرادی است که تحت درمان سرطان قرار می‌گیرند. درد سرطان می‌تواند ناشی از خود بیماری، درمان‌های آن یا ترکیبی از این دو باشد. این درد ممکن است کوتاه مدت یا مزمن باشد و برای برخی افراد می‌تواند مدت‌ها پس از پایان درمان ادامه یابد.
و تعداد فزاینده‌ای از مردم با درد مرتبط با سرطان زندگی می‌کنند. به لطف درمان‌های بهبود یافته، افراد با سرطان پیشرفته عمر طولانی‌تری دارند و تعداد بازماندگان طولانی مدت سرطان همچنان رو به افزایش است. علاوه بر این، از آنجا که سرطان با نرخ بالاتری در افراد مسن رخ می‌دهد، شیوع جهانی سرطان با افزایش طول عمر مردم در سراسر جهان رو به افزایش است.
افزایش شیوع درد سرطان و تأثیر همه‌گیری مواد افیونی بر مدیریت درد سرطان- و به طور کلی بر مدیریت درد مزمن – باعث ایجاد علاقه مجدد به توسعه داروهای مسکن جدید و غیراعتیادآور و همچنین رویکردهای غیردارویی برای مدیریت درد مزمن شده است.
دکتر آن اومارا، دارای مدرک دکترا، پرستار رسمی و MPH می‌گوید: «درک درد سرطان یک مسئله چالش‌برانگیز است و تعداد محققانی که در این زمینه کار می‌کنند، اندک است.» با این وجود، دانشمندانی که درد سرطان را مطالعه می‌کنند، با احتیاط خوش‌بین هستند که درمان‌های بهتری در راه است.
به لطف توسعه مدل‌های حیوانی برخی از انواع درد سرطان، محققان در حال درک بهتر زیست‌شناسی زیربنایی آن هستند. به طور خاص، دانشمندان در حال شناسایی مولکول‌هایی هستند که سیگنال‌های درد را تولید می‌کنند و به بینش‌هایی در مورد چگونگی انتقال این سیگنال‌ها توسط سیستم عصبی از محل درد به مغز، جایی که درد درک می‌شود، دست می‌یابند.
این تحقیق منجر به آزمایش‌های بالینی متعددی در حال انجام، از جمله برخی مطالعات بزرگ که معمولاً برای کسب تأیید سازمان غذا و دارو مورد نیاز هستند، در مورد درمان‌های تجربی برای پیشگیری از درد شده است.
بینش‌هایی در مورد درد استخوانی ناشی از سرطان که منجر به درمان‌های جدید می‌شود
یکی از رایج‌ترین انواع درد سرطان، درد استخوان است. درد استخوان ناشی از سرطان زمانی رخ می‌دهد که تومورهای متاستاتیک سرطان‌هایی که در سایر قسمت‌های بدن شروع می‌شوند، در مغز استخوان، بافت اسفنجی شکل در مرکز اکثر استخوان‌ها، رشد می‌کنند. پاتریک مانتی از دانشگاه آریزونا، می‌گوید: در واقع، درد استخوان ممکن است اولین علامت چندین نوع سرطان، از جمله سرطان پروستات و ریه باشد.
درد استخوانی ناشی از سرطان همچنین در افرادی که سرطان‌های اولیه استخوان (تومورهایی که در بافت استخوان شروع می‌شوند) مانند استئوسارکوم دارند، رخ می‌دهد که بسیار کمتر از سرطان‌هایی که به استخوان‌ها گسترش می‌یابند، شایع هستند.
در سال ۱۹۹۹، آزمایشگاه دکتر مانتی اولین مدل حیوانی را توسعه داد که به نظر می‌رسد منعکس‌کننده‌ی درد ناشی از سرطان منتشر شده یا متاستاز شده به استخوان در انسان است. تیم دکتر مانتی با استفاده از آن مدل موشی دریافت که تومورهای استخوان، جوانه زدن فیبرهای عصبی انتقال‌دهنده‌ی درد در نزدیکی تومور را تحریک می‌کنند.
دکتر مانتی گفت، هنگامی که سلول‌های تومور در مغز استخوان مستقر می‌شوند، مولکول‌هایی را که سلول‌های دخیل در تجزیه استخوان، به نام استئوکلاست‌ها، را تنظیم می‌کنند، می‌ربایند. در نتیجه، او توضیح داد: «استئوکلاست‌ها بزرگتر می‌شوند و سپس مشتاقانه استخوان را هضم می‌کنند.»
دکتر مانتی ادامه داد: «برای هضم استخوان، استئوکلاست‌ها محیطی اسیدی ایجاد می‌کنند که تقریباً مانند ریختن اسید باتری روی استخوان است.» او گفت که علل درد سرطان استخوان دوگانه است. اول، نورون‌های حسی یا فیبرهای عصبی در استخوان «محیط اسیدی را تشخیص می‌دهند و آن را به صورت درد نشان می‌دهند.» دوم، فعالیت بیش از حد استئوکلاست‌ها منجر به شکستگی‌های ریز یا کامل استخوان می‌شود که می‌تواند درد شدیدی ایجاد کند.
مطالعات با استفاده از مدل موشی آزمایشگاه منجر به آزمایش‌های انسانی دنوزوماب (پرولیا) ، اولین داروی تأیید شده برای درمان درد استخوان ناشی از سرطان متاستاتیک، و بیس‌فسفونات‌هایی مانند آلندرونات (فوساماکس)، یکی دیگر از درمان‌های خط اول برای درد استخوان ناشی از سرطان، شد. دنوزوماب و بیس‌فسفونات‌ها، که در ابتدا برای درمان پوکی استخوان ساخته شده بودند، با مهار فعالیت استئوکلاست‌ها به حفظ یکپارچگی استخوان کمک می‌کنند.
یک درمان جدید بالقوه برای درد استخوان ناشی از سرطان متاستاتیک، آنتی‌بادی‌ای به نام تانزوماب است که فعالیت یک مولکول سیگنال‌دهنده درد به نام فاکتور رشد عصبی (NGF) را مسدود می‌کند. تیم دکتر مانتی در موش‌ها نشان داد که تانزوماب جوانه زدن عصب در استخوان را مسدود می‌کند و ایجاد درد سرطان در مراحل پایانی را کاهش می‌دهد.
تانزوماب اکنون در فاز ۳ کارآزمایی‌های بالینی برای درد استخوانی ناشی از سرطان در حال آزمایش است. دکتر مانتی گفت، یک رویکرد مرتبط با آن، با مسدود کردن گیرنده NGF، که به عنوان TrkA (گیرنده کیناز تروپومیوزین A) شناخته می‌شود، روی فیبرهای عصبی حسی، به دنبال مسدود کردن عملکرد آن است.
دکتر اومارا گفت، همچنین علاقه زیادی به استفاده از کانابینوئیدها-مواد شیمیایی موجود در ماری‌جوانا- برای درمان درد استخوانی ناشی از سرطان و برخی دیگر از انواع درد سرطانی وجود دارد، اگرچه تاکنون تحقیقات در این زمینه محدود به مطالعات روی مدل‌های حیوانی بوده است.
برای مثال، کار تاد وندرا، دارای مدرک دکترا، از دانشگاه آریزونا، نشان داده است که کانابینوئیدها می‌توانند درد شدید استخوان را کاهش دهند و همچنین رشد سرطان را سرکوب کرده و از تحلیل استخوان در مدل موشی سرطان پستان که به استخوان گسترش یافته بود، جلوگیری کنند.
بررسی علل درد سرطان دهان
شایع‌ترین انواع سرطان، مانند سرطان پستان، ریه، پروستات و روده بزرگ، به ندرت در محل شروع خود باعث درد می‌شوند. با این حال، درد سر و گردن ناشی از سرطان دهان به دلیل شدت و شیوع آن قابل توجه است، به گفته‌ی دکتر برایان اشمیت، از دانشکده دندانپزشکی دانشگاه نیویورک، تقریباً ۷۰ تا ۷۵ درصد از بیماران مبتلا به سرطان دهان درد را تجربه می‌کنند.
دکتر اشمیت خاطرنشان کرد که درد سرطان دهان مداوم است زیرا زبان و کف دهان (مناطقی که بیشتر تحت تأثیر سرطان دهان قرار می‌گیرند) هنگام صحبت کردن، جویدن یا بلعیدن بیمار مختل می‌شوند. درد زمانی رخ می‌دهد که موادی که توسط تومور تولید و ترشح می‌شوند، نورون‌های حس‌کننده درد مجاور را فعال می‌کنند که سپس سیگنال‌های درد را به سیستم عصبی مرکزی منتقل می‌کنند-و تحریک ناشی از صحبت کردن یا بلعیدن، این اثر را تشدید می‌کند.
دکتر اشمیت برای مطالعه درد سرطان دهان، مواد دردزای تولید شده توسط تومور را در طول جراحی با تکنیکی به نام میکرودیالیز جمع‌آوری می‌کند. دکتر اشمیت گفت: «بافت سرطانی پس از جراحی به سرعت تخریب می‌شود. با نمونه‌برداری از ریزمحیط سرطان در حالی که تومور در محل خود قرار دارد، درک دقیق‌تری از چگونگی ایجاد درد توسط تومور به دست می‌آوریم.»
در موارد دیگر، دکتر اشمیت قطعات کوچکی از تومور و همچنین بافت طبیعی را از ناحیه مجاور در دهان برمی‌دارد. تیم آزمایشگاهی او از روی این نمونه‌ها، مواد محرک درد موجود در بافت سرطانی اما نه در بافت طبیعی را شناسایی می‌کنند.
از جمله مظنونین اصلی آنها برای ایجاد درد سرطان دهان، پروتئازها هستند-آنزیم‌هایی که پروتئین‌ها را تجزیه می‌کنند و می‌توانند با از بین بردن بافت‌های اطراف به گسترش سرطان‌ها کمک کنند. پروتئازها همچنین می‌توانند به یک مولکول گیرنده روی نورون‌ها به نام گیرنده فعال‌شده با پروتئاز ۲ یا PAR2 متصل شوند و آن را فعال کنند. دکتر اشمیت گفت، وقتی پروتئازها PAR2 را روی نورون‌ها فعال می‌کنند، PAR2 می‌تواند باعث شود سایر گیرنده‌های درد روی نورون‌ها حساس‌تر شوند. در نتیجه، «محرک‌هایی که معمولاً دردناک نیستند، مانند برخورد چیپس سیب‌زمینی به زبان، می‌توانند به شدت دردناک شوند.»
دکتر اشمیت و همکارش، نایجل بانت، دارای مدرک دکترا، از دانشگاه کلمبیا، در حال مطالعه‌ی دسته‌ی جدیدی از داروها هستند که PAR2 را برای درمان درد سرطان دهان مسدود می‌کنند. علاوه بر این، تیم دکتر اشمیت در حال بررسی چندین ماده‌ی دیگر است که ممکن است در درد سرطان دهان نقش داشته باشند. این مواد شامل NGF، عامل درد استخوانی مرتبط با سرطان، و اندوتلین-۱، یک مولکول تولیدکننده‌ی درد که به دلیل وجودش در زهر مار قابل توجه است، می‌شود.
درد به عنوان یک عارضه جانبی درمان
درد همچنین می‌تواند به دلیل نوروپاتی محیطی ناشی از شیمی‌درمانی (CIPN)، که یک عارضه جانبی جدی بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی است، ایجاد شود. نوروپاتی محیطی ناشی از آسیب به اعصاب در اندام‌ها، مانند انگشتان دست و پا، است و باعث درد، بی‌حسی و سوزن سوزن شدن می‌شود. (درمان‌های سرطان مانند جراحی و پرتودرمانی، و همچنین خود بیماری، ممکن است باعث نوروپاتی محیطی در بیماران و نجات یافتگان از سرطان شود.)
نوروپاتی محیطی (CIPN) شایع‌ترین دلیلی است که بیماران باید دوز شیمی‌درمانی خود را کاهش دهند. برخی حتی ممکن است درمان سرطان را به طور کامل متوقف کنند زیرا اثرات CIPN بسیار ناتوان‌کننده و ناراحت‌کننده است. و فقط جنبه دردناک نوروپاتی نیست که مشکل‌ساز است.
دکتر پاتریک دوگرتی، از بخش طب درد در مرکز سرطان ام‌دی اندرسون دانشگاه تگزاس، گفت: «عوامل غیردردناک [مانند بی‌حسی در دست‌ها و پاها] نیز تأثیر زیادی بر عملکرد و رفاه بیمار دارند.»
یک مطالعه اخیر به رهبری دکتر ایگور اسپیگلمن از دانشکده دندانپزشکی UCLA نشان داد که یک کانابینوئید مصنوعی علائم CIPN را در موش‌های نر و ماده سرکوب می‌کند. این کانابینوئید یکی از مجموعه‌ای از کانابینوئیدهای مصنوعی است که دکتر اسپیگلمن و دکتر هربرت سلتزمن از موسسه تحقیقاتی Triangle در کارولینای شمالی توسعه داده‌اند و به نظر می‌رسد بر سیستم عصبی مرکزی تأثیری ندارند و بنابراین از اثرات شناختی ناشی از سایر کانابینوئیدها، مانند سرخوشی، اعتیاد و اختلال عملکرد، جلوگیری می‌کنند.
دکتر دوگرتی گفت، تنها یک دارو، دولوکستین (سیمبالتا)، در یک کارآزمایی بالینی فاز ۳، درد ناشی از CIPN را در افراد کاهش داده است و این اثر بسیار ناچیز است.
دکتر دوگرتی افزود دانشمندان هنوز مکانیسم‌های زیربنایی CIPN را به طور کامل درک نکرده‌اند، اما ترکیبی از مطالعات حیوانی و انسانی بینش‌های جدیدی را به دست می‌دهد. او توضیح داد که ایده کلی این است که داروهای شیمی‌درمانی که باعث CIPN می‌شوند، با تحت فشار قرار دادن نورون‌ها، منجر به التهاب و آسیب عصبی می‌شوند.
محققان در حال بررسی عواملی هستند که می‌توانند منبع مشکل را هدف قرار دهند و CIPN را معکوس کنند یا در حالت ایده‌آل، از آن جلوگیری کنند، نه اینکه فقط علائم را تسکین دهند. برخی از این عوامل همچنین اثرات ضد توموری شناخته شده‌ای دارند و همین امر آنها را به ویژه جذاب می‌کند، زیرا نگرانی اصلی در توسعه داروهایی برای جلوگیری از CIPN این است که می‌توانند در درمان سرطان اختلال ایجاد کنند.
دکتر دوگرتی گفت: «برخی از انواع جدید عوامل دارویی در حال ورود به آزمایش‌های بالینی هستند و در حال حاضر داده‌ها [از مطالعات حیوانی] بسیار امیدوارکننده است.»
داروهایی که فعالیت هیستون داستیلاز (HDAC) را مسدود می‌کنند، و در حال حاضر در آزمایشات بالینی به دلیل پتانسیل آنها در افزایش اثرات شیمی‌درمانی مورد آزمایش قرار گرفته‌اند، تنها یکی از درمان‌های هدفمند بسیاری هستند که برای CIPN مورد مطالعه قرار می‌گیرند. مطالعات در مدل‌های حیوانی نشان داده است که برخی از مهارکننده‌های HDAC می‌توانند از CIPN جلوگیری کرده و آن را معکوس کنند.
با این حال، دکتر دوگرتی گفت، وقتی صحبت از داروهای جدید برای درمان یا پیشگیری از CIPN می‌شود، «ما هنوز در مرحله اکتشاف هستیم.»
نقشی برای رویکردهای غیر دارویی
دایان سنت ژرمن، که مدیریت یک مجموعه کمک هزینه متمرکز بر تحقیقات تسکینی در بخش پیشگیری از سرطان NCI را بر عهده دارد، توضیح داد که محققان همچنین در حال بررسی رویکردهای غیر دارویی برای تسکین CIPN و سایر دردهای مزمن مرتبط با سرطان هستند.
برای مثال، لیندا پورتر، دارای مدرک دکترا و مدیر دفتر سیاست درد در مؤسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی، گفت: «برای مثال، علاقه زیادی به استفاده از طب سوزنی و همچنین رویکردهای رفتاری مانند یوگا، تای چی و مراقبه ذهن آگاهی برای تسکین درد وجود دارد و بسیاری از این رویکردها در آزمایشات بالینی در حال آزمایش هستند.»
دکتر تامارا سامرز، روانشناس بالینی و دانشمند علوم رفتاری در دانشکده پزشکی دانشگاه دوک، گفت: مداخلات رفتاری برای درد سرطان معمولاً به عنوان مکمل دارو استفاده می‌شوند.
دکتر سامرز رویکردهای رفتاری مدیریت درد مانند درمان شناختی رفتاری (CBT) را مطالعه می‌کند، که برای آموزش مهارت‌های مدیریت درد به بیماران طراحی شده است تا استراتژی‌های مقابله با درد خود را بهبود بخشند و استرسی را که می‌تواند منجر به درد بیشتر شود، کاهش دهند.
دکتر سامرز گفت، کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که مداخلات رفتاری «می‌تواند درد و ناتوانی را برای بیماران مبتلا به سرطان کاهش دهد.» «اما CBT برای مدیریت درد همچنین می‌تواند مهارت‌های مقابله‌ای را در اختیار افراد قرار دهد تا در مواجهه با درد از آنها استفاده کنند، بنابراین حتی اگر درد آنها در سطحی ادامه یابد، می‌توانند به انجام کارهایی که باید انجام دهند یا می‌خواهند انجام دهند، روز به روز ادامه دهند.»
دکتر سامرز ادامه داد: «ما می‌دانیم که این مهارت‌های مقابله‌ای به افراد کمک می‌کند تا درد خود را مدیریت کنند.» اما او گفت: «مدیریت رفتاری درد معمولاً نیاز به جلسات درمانی حضوری در یک مرکز پزشکی و تعهد زمانی قابل توجهی دارد و در بسیاری از مکان‌ها حتی یک درمانگر که برای انجام این مداخلات آموزش دیده باشد، در دسترس نیست.»
برای پرداختن به این چالش‌ها، دکتر سامرز در حال بررسی این موضوع است که آیا «دوز» کوتاه‌تر یا کمتر از مداخله رفتاری درد همچنان می‌تواند مفید باشد یا خیر. او در یک کارآزمایی بالینی تحت حمایت NCI که در حال انجام است، در حال بررسی پاسخ بیماران سرطان پستان با درد متوسط یا شدید به دوزهای مختلف آموزش مهارت‌های مقابله با درد است. دکتر سامرز گفت هدف این است که بفهمیم «چه کسی به چه دوزی از مداخله رفتاری درد سرطان برای بهره‌مندی نیاز دارد، با هدف نهایی که این رویکرد را برای بیماران قابل دسترس‌تر کند».
دکتر سامرز همچنین در حال بررسی گزینه‌هایی برای درمان حضوری برای افراد مبتلا به درد مزمن سرطان، از جمله مداخلات سلامت سیار است. چنین مداخلاتی می‌تواند شامل ویدئو کنفرانس‌ها برای بیمارانی باشد که نمی‌توانند در خانه به فناوری دسترسی داشته باشند، مانند جمعیت‌های محروم از خدمات پزشکی در مناطق روستایی.
دکتر اومارا گفت، یکی از چالش‌های استفاده از مداخلات رفتاری برای مدیریت درد سرطان، «این است که برخلاف مصرف قرص، این روش نیاز به تعهد به صرف زمان و تلاش از سوی بیمار دارد.» بنابراین، یک سوال این است که «چگونه بیماران را برای تعهد به این رویکردها توانمند کنیم»، که ممکن است درد را از بین نبرد، اما به آنها کمک می‌کند تا با آن زندگی کنند.
سایر چالش‌های مطالعه و مدیریت درد
دکتر مانتی گفت، وقتی صحبت از کنترل درد می‌شود، ترجیحاً درمان در اوایل دوره بیماری – و در حالت ایده‌آل، قبل از بروز درد – شروع شود. اما او گفت، این می‌تواند چالش برانگیز باشد، زیرا متخصصان انکولوژی تمایل دارند بیشتر بر «درمان تومور … تمرکز کنند و جلب موافقت آنها برای ارائه [درمان] در اوایل بیماری برای کنترل درد می‌تواند دشوار باشد.»
دکتر دوگرتی گفت، یکی از نگرانی‌های متخصصان انکولوژی این است که داروهای پیشگیری از درد ممکن است با درمان‌های ضد سرطان تداخل داشته باشند و با آنها تداخل داشته باشند. او گفت: «شما می‌خواهید بیماران در درجه اول از درمان جان سالم به در ببرند و عاملی که ممکن است با درمان سرطان تداخل داشته باشد، یک جنبه منفی آشکار خواهد داشت.»
با این حال، او افزود، رسیدگی به دردهای مرتبط با عصب مانند CIPN در اسرع وقت مهم است، زیرا به محض مزمن شدن درد، «سیستم عصبی بیمار شروع به تغییر می‌کند و سعی می‌کند با آن شرایط سازگار شود… بنابراین اکنون شما با مشکل جدیدی روبرو هستید که تلاش برای بازگرداندن سیستم عصبی به حالت قبل از آن است.»
دکتر دوگرتی گفت یکی دیگر از عوامل پیچیده این است که مردان و زنان ممکن است پاسخ‌های بیولوژیکی متفاوتی به درد داشته باشند. آزمایشگاه او در حال مقایسه نورون‌های حسی انسان از نواحی دردناک و غیر دردناک در بیماران مبتلا به CIPN است تا اساس بیولوژیکی آن را بررسی کند. یافته‌های هنوز منتشر نشده نشان می‌دهد که “همانطور که در مطالعات حیوانی پیشنهاد شده است، تفاوت‌های [ژنتیکی] بین مردان و زنان” در نحوه پاسخ نورون‌ها به استرس ناشی از شیمی‌درمانی وجود دارد، که نشان می‌دهد درمان‌های CIPN باید به طور خاص بر اساس جنسیت بیمار تنظیم شوند.
یک چیز واضح است، دانشمندانی که در این زمینه فعالیت می‌کنند، موافقند: بهبود درک درد و استفاده از این دانش برای هدایت کشف و توسعه درمان‌های جدید برای رفاه جسمی و روانی بیماران بسیار مهم است.
دکتر مانتی گفت: «بیشتر مردم موافقند که اگر بتوانید درد را کنترل کنید، احتمالاً در افزایش طول عمر بیمار تأثیر خواهد گذاشت، زیرا او می‌تواند ورزش کند، زندگی اجتماعی خود را حفظ کند و سعی کند سبک زندگی سالمی داشته باشد. اگر بتوانید وضعیت عملکردی بیمار سرطانی را حفظ کنید، کیفیت زندگی او را به طرز چشمگیری بهبود می‌بخشید. و این، همراه با توانایی ادامه درمان‌های سرطان او… همه چیز در مورد همین است.»
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
