خطر سرطان معده

در حاملان واریانت پاتوژنیک CDH1، خطر مادام‌العمر ابتلا به سرطان معده منتشر (Diffuse Gastric Cancer) تا سن ۸۰ سالگی در مردان بین ۳۷ تا ۷۰ درصد و در زنان بین ۲۵ تا ۸۳ درصد گزارش شده است [1–4]. میانگین سن بروز سرطان معده در این افراد بین ۳۸ تا ۸۰ سال متغیر است و کم‌سن‌ترین مورد گزارش‌شده در ۱۴ سالگی بوده است [1–3,5,6].

نکته‌ی مهم این است که سرطان معده منتشر در حاملان واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 اغلب به‌صورت کانون‌های میکروسکوپی متعدد از کارسینوم سلول‌های انگشتری (Signet Ring Cell Carcinoma) آغاز می‌شود. سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) از ناحیه‌ی گردن غدد معده منشأ می‌گیرد (نه از اپی‌تلیوم سطحی)، در حالی که دیسپلازی ناشی از عوامل محیطی و التهابی معمولاً در سطح اپی‌تلیوم ایجاد می‌شود. این کارسینوم‌های سلول انگشتری به‌صورت منتشر اما تدریجی به مخاط و زیرمخاط معده مجاور نفوذ می‌کنند.

تظاهر بالینی و سیر بیماری در سرطان معده منتشر مرتبط با CDH1 مشابه سرطان معده منتشر اسپورادیک است. در صورت شناسایی ضایعات پیش‌ساز در آندوسکوپی، درمان‌های کم‌تهاجمی می‌توانند مدنظر قرار گیرند؛ با این حال، بیشتر ضایعات در حال رشدِ سلول انگشتری مرتبط با HDGC تا رسیدن به مراحل پیشرفته قابل شناسایی نیستند. HDGC به‌صورت کانون‌های متعدد سلول‌های انگشتری که در سراسر معده پراکنده‌اند آغاز می‌شود. مشخص نیست که آیا چنین الگویی در سرطان معده منتشر اسپورادیک نیز رخ می‌دهد یا خیر.

خطر سرطان پستان

در جمعیت عمومی، اغلب سرطان‌های پستان از نوع داکتال هستند و حدود ۱۰ درصد از نوع لوبولار می‌باشند [7]. در مقابل، در زنان دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 در رده زایا (ژرم لاین)، بیشتر سرطان‌های پستان از نوع سرطان پستان لوبولار تهاجمی (Invasive Lobular Carcinoma; ILC) هستند [8–10]. برآورد نفوذپذیری (penetrance) برای ILC تهاجمی در این زنان تا سن ۸۰ سالگی بین ۳۹ تا ۵۵ درصد گزارش شده است [1–3,11].

مطالعات نشان داده‌اند که خطر ILC از پیش از ۳۰ سالگی افزایش می‌یابد و میانگین سن شروع بیماری بین ۴۶ تا ۵۰ سال است [2,4]. ویژگی‌های هیستوپاتولوژیک و ایمونوهیستوشیمی ILC مرتبط با CDH1 ژرم‌لاین از ILC اسپورادیک قابل تمایز نیستند [9].

به‌طور کلی، ILC تمایل به چندکانونی بودن (Multicentric) دارد و تومورها معمولاً توده‌های مشخص و محدود تشکیل نمی‌دهند. در عوض، از سلول‌های اپی‌تلیال کوچک و نفوذی تشکیل شده‌اند که به‌صورت منفرد و در الگوی تک‌ردیفی خطی (Single-file pattern) در زمینه‌ی استرومای فیبروتیک پراکنده‌اند. در ILC، بیان مولکول چسبندگی بین‌سلولی E-cadherin از دست می‌رود [12].

ILC اغلب در زمان تشخیص در مرحله پیشرفته‌تر قرار دارد و در ۱۰ تا ۱۵ درصد موارد دوطرفه است [12,13]. بسیاری از ویژگی‌های ILC با پیش‌آگهی نسبتاً خوب همراه‌اند، زیرا این تومورها معمولاً درجه پایین، گیرنده استروژن (ER) مثبت و HER2 منفی هستند.[14] با این حال، در مقایسه با سرطان پستان داکتال، ILC خطر عود دوردست پس از ۱۰ سال بالاتری دارد.[13] همچنین تمایل به متاستاز به محل‌های غیرمعمول مانند دستگاه گوارش و مننژها دارد [15].

راهنماهای درمانی ILC در حاملان واریانت‌های CDH1 تفاوتی با دستورالعمل‌های درمانی ILC اسپورادیک ندارند [16].

منبع:

1. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al.: Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 121 (6): 1348-53, 2001. [PUBMED Abstract]
2. Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al.: Comparison of CDH1 Penetrance Estimates in Clinically Ascertained Families vs Families Ascertained for Multiple Gastric Cancers. JAMA Oncol 5 (9): 1325-1331, 2019. [PUBMED Abstract]
3. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al.: Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 56 (12): 838-843, 2019. [PUBMED Abstract]
4. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015. [PUBMED Abstract]
5. Delgado E, León-Ponte M, Villahermosa ML, et al.: Analysis of HIV type 1 protease and reverse transcriptase sequences from Venezuela for drug resistance-associated mutations and subtype classification: a UNAIDS study. AIDS Res Hum Retroviruses 17 (8): 753-8, 2001. [PUBMED Abstract]
6. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al.: Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 36 (12): 873-80, 1999. [PUBMED Abstract]
7. Li CI, Anderson BO, Daling JR, et al.: Trends in incidence rates of invasive lobular and ductal breast carcinoma. JAMA 289 (11): 1421-4, 2003. [PUBMED Abstract]
8. Corso G, Intra M, Trentin C, et al.: CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam Cancer 15 (2): 215-9, 2016. [PUBMED Abstract]
9. Corso G, Figueiredo J, La Vecchia C, et al.: Hereditary lobular breast cancer with an emphasis on E-cadherin genetic defect. J Med Genet 55 (7): 431-441, 2018. [PUBMED Abstract]
10. Masciari S, Larsson N, Senz J, et al.: Germline E-cadherin mutations in familial lobular breast cancer. J Med Genet 44 (11): 726-31, 2007. [PUBMED Abstract]
11. Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al.: Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 297 (21): 2360-72, 2007. [PUBMED Abstract]
12. Mouabbi JA, Hassan A, Lim B, et al.: Invasive lobular carcinoma: an understudied emergent subtype of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 193 (2): 253-264, 2022. [PUBMED Abstract]
13. Pilonis ND, Tischkowitz M, Fitzgerald RC, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Approaches to Screening, Surveillance, and Treatment. Annu Rev Med 72: 263-280, 2021. [PUBMED Abstract]
14. Rakha EA, El-Sayed ME, Powe DG, et al.: Invasive lobular carcinoma of the breast: response to hormonal therapy and outcomes. Eur J Cancer 44 (1): 73-83, 2008. [PUBMED Abstract]
15. Lamovec J, Bracko M: Metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma of the breast: an autopsy study. J Surg Oncol 48 (1): 28-33, 1991. [PUBMED Abstract]
16. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 4.2023. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration.Exit Disclaimer Last accessed October 25, 2024.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) نخستین‌بار در یک خانواده بزرگ بومی مائوری در نیوزیلند شناسایی شد. این افراد دارای یک واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین در ژن CDH1 بودند [1]. از زمان این گزارش اولیه، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که HDGC یک اختلال نادر با الگوی وراثت اتوزوم غالب است که با افزایش خطر ابتلا به سرطان معده منتشر و سرطان پستان لوبولار همراه می‌باشد [1-4].

زیست‌شناسی مولکولی

در سال ۱۹۹۵، ژن CDH1 (کادهرین-۱) به ناحیه 16q22.1 کروموزوم ۱۶ نقشه‌یابی شد [5]. ژن CDH1 حدود ۱۰۰ کیلوباز از ژنوم را دربر می‌گیرد و شامل ۱۶ اگزون و یک اینترون شماره ۲ به طول ۶۵ کیلوباز است [5]. مرزهای اینترون–اگزون در این ژن به‌شدت حفاظت‌شده‌اند. اینترون ۱ حاوی یک جزیره CpG با تراکم بالا در انتهای ۵′ است که ممکن است در تنظیم رونویسی طی تکوین جنینی و نیز در ایجاد سرطان نقش داشته باشد [5].

ژن CDH1 پروتئین غشایی گلیکوپروتئینی E-کادهرین را کُد می‌کند که در بافت‌های اپی‌تلیالی بیان می‌شود و مسئول اتصال وابسته به کلسیم بین سلول‌ها است [6]. E-کادهرین نخستین مولکول چسبندگی است که در مرحله ۸ سلولی طی رشد جنینی بیان می‌شود. این پروتئین برای فشرده‌سازی مورولا و سازمان‌یافتگی بعدی بافت‌های اپی‌تلیالی ضروری است. E-کادهرین نقش اساسی در ایجاد و حفظ معماری بافتی و همئوستاز دارد [7,8].

E-کادهرین عمدتاً از طریق اتصال همولوگ (homophilic) ناحیه خارج‌سلولی کادهرین‌ها که بر سطح سلول‌های مجاور قرار دارند، اتصالات چسبنده (adherens junctions) را تشکیل می‌دهد [9]. این ساختارهای چسبندگی به‌عنوان سرکوبگر تومور عمل کرده و از تهاجم و متاستاز تومور جلوگیری می‌کنند [6]. ناحیه سیتوپلاسمی E-کادهرین از طریق کاتنین‌های مختلف (آلفا، بتا و p120) به اسکلت سلولی اکتین متصل می‌شود و علاوه بر ایجاد ساختار سلولی، در انتقال پیام‌های سلولی نیز نقش دارد [10,11]. E-کادهرین فرآیندهای پایه سلولی مانند تکثیر، مهاجرت، آپوپتوز و تهاجم را تنظیم می‌کند [12]. این پروتئین برای حفظ همئوستاز بافتی حیاتی است و در نتیجه، از دست رفتن عملکرد E-کادهرین می‌تواند منجر به اثرات پاتولوژیک در سلول‌ها شود [13].

در سال ۱۹۹۸ مشخص شد که واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین هتروزیگوت در ژن سرکوبگر تومور CDH1 می‌توانند موجب HDGC شوند [1]. اغلب واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 کدون‌های خاتمه زودرس ایجاد می‌کنند که در نتیجه، به‌واسطه تخریب mRNA وابسته به نانسنس (nonsense-mediated decay)، منجر به از دست رفتن عملکرد پروتئین می‌شوند.[14] اهمیت بالینی واریانت‌های توالی CDH1 در یک طیف پیوسته از پاتوژنیک تا خوش‌خیم قرار می‌گیرد. دستورالعمل‌های تفسیر اختصاصی ژن CDH1 برای تعیین پاتوژنیک بودن واریانت‌ها، بر اساس چارچوب طبقه‌بندی کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک و انجمن آسیب‌شناسی مولکولی (ACMG/AMP) وجود دارد [15,16].

بر اساس معیارهای اختصاصی ژن CDH1، تنها واریانت‌های میس‌سنس که نشان داده شده است بر فرایند اسپلایسینگ اثر می‌گذارند، به‌عنوان واریانت‌های پاتوژنیک یا احتمالاً پاتوژنیک طبقه‌بندی می‌شوند. سایر واریانت‌های میس‌سنس CDH1 به‌عنوان واریانت با اهمیت نامشخص (VUS) طبقه‌بندی می‌گردند. یک مرور گذشته‌نگر از داده‌های بالینی (از آزمایشگاه‌های اروپایی) که ۸۵۴ حامل CDH1 را بررسی کرده بود، از این قاعده طبقه‌بندی حمایت کرد [17]. این مطالعه نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک/احتمالاً پاتوژنیک CDH1 با فنوتیپ‌های مرتبط با HDGC همبستگی مثبت دارند، در حالی‌که شواهدی مبنی بر ارتباط مثبت بین فنوتیپ‌های HDGC و واریانت‌های میس‌سنس VUS در CDH1 مشاهده نشد.

یک مرور نظام‌مند از منابع علمی بین سال‌های ۱۹۹۸ تا ۲۰۲۱، تعداد ۵۷۱ واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 را شناسایی کرد که از این میان، ۳۸۷ واریانت (۶۷٫۸٪) در ۱۰۸ خانواده مختلف گزارش شده بودند [18]. بیشترین خوشه‌های واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 در اروپای مرکزی، آمریکای شمالی، اروپای شمالی، نیوزیلند (مائوری‌ها) و آمریکای جنوبی شناسایی شدند. با این حال، هیچ مطالعه‌ای در این مرور بر جمعیت‌های کشورهای آفریقایی و خاورمیانه تمرکز نداشت و تنها یک مطالعه از یک کشور آسیایی (ژاپن) در این مرور گنجانده شده بود. در یک مطالعه در سال ۲۰۲۲ بر روی بیماران چینی که معیارهای HDGC را داشتند، دو واریانت پاتوژنیک CDH1 شناسایی شد که پیش‌تر گزارش نشده بودند [19].

همبستگی‌های ژنوتیپ–فنوتیپ

واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 ناهمگونی قابل‌توجهی از نظر نوع سرطان‌ها و سن بروز سرطان در حاملان نشان می‌دهند. با این حال، مرور مطالعات موجود درباره CDH1 بین سال‌های ۱۹۸۵ تا ۲۰۱۸ نتوانست به‌طور قطعی همبستگی‌های ژنوتیپ–فنوتیپی را که بتواند مدیریت بیماران را هدایت کند، مشخص نماید. این مرور نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 به‌طور یکنواخت در سراسر ژن توزیع شده‌اند و هیچ نوع واریانت (مانند نانسنس، میس‌سنس و غیره) یا محل خاصی به‌طور ترجیحی غالب نیست [13].

در یک بررسی بر روی ۱۵۲ خانواده مبتلا به HDGC، ارتباط بین وضعیت واریانت پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 و فنوتیپ بالینی HDGC تحلیل شد. این مطالعه نشان داد که واریانت‌ها در ناحیه داخل‌سلولی E-کادهرین در ژن CDH1 به‌نظر می‌رسد از بروز سرطان در سنین پایین محافظت کنند (نسبت شانس [OR]، ۰٫۲؛ P = 0.0071). به‌طور مشابه، واریانت‌ها در نواحی لینکر ژن CDH1 اثر محافظتی در برابر سرطان پستان داشتند (OR، ۰٫۳۵؛ P = 0.0493) [20].

مطالعه دیگری فراوانی زیرگروه‌های مختلف واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 را در افراد بدون علامت (n = 289) و افراد مبتلا به سرطان معده (n = 224) از خانواده‌های HDGC بررسی کرد.[21] در حاملان CDH1، واریانت‌های اسپلایسینگ در ۳۰٫۴٪ از افراد سالم و در ۱۵٫۲٪ از بیماران مبتلا به سرطان معده مشاهده شدند (P = 0.0076). واریانت‌های میس‌سنس در افراد سالم (۲۲٫۲٪) بیش از افراد مبتلا به سرطان معده (۱۸٫۳٪) دیده شدند، اما این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود. نویسندگان این مطالعه نتیجه‌گیری کردند که همه واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 خطر یکسانی برای سرطان معده ایجاد نمی‌کنند.

همبستگی‌های احتمالی ژنوتیپ–فنوتیپ CDH1 در خانواده‌های مبتلا به HDGC همراه با شکاف لب یا شکاف کام نیز گزارش شده است. با این حال، مشخص نیست کدام واریانت‌های پاتوژنیک CDH1 منجر به بروز شکاف لب یا کام می‌شوند. در سال ۲۰۰۶، واریانت‌های ناحیه اسپلایس CDH1 در دو خانواده مبتلا به HDGC و شکاف لب یا کام شناسایی شدند که منجر به اسپلایسینگ پیچیده و نابهنجار در لنفوسیت‌ها گردیدند [22]. با این وجود، بعدها واریانت‌های ناحیه اسپلایس CDH1 در خانواده‌های HDGC بدون شکاف لب یا کام نیز شناسایی شدند [13,23].

یک مقاله مروری اشاره کرد که خانواده‌هایی با فنوتیپ ترکیبی HDGC و شکاف لب یا کام، دارای واریانت‌های CDH1 در نواحی خارج‌سلولی بودند. با این حال، واریانت‌های CDH1 در نواحی خارج‌سلولی در خانواده‌هایی با HDGC منفرد نیز مشاهده شده‌اند [24]. یک مرور نظام‌مند از ۲۸۰ واریانت پاتوژنیک CDH1 نشان داد که واریانت‌های مشاهده‌شده در افراد مبتلا به شکاف لب یا کام تمایل دارند در نواحی مشابهی از ژن CDH1 خوشه‌بندی شوند و اغلب در نواحی لینکر بین دامنه‌های خارج‌سلولی قرار دارند [25]. با این حال، تفاوت‌های بین واریانت‌های پاتوژنیک در افراد مبتلا به HDGC همراه با شکاف لب یا کام و افراد مبتلا به HDGC بدون این ناهنجاری‌ها به‌اندازه‌ای قوی نبود که بتوان بر اساس آن فنوتیپ را برای یک واریانت CDH1 مشخص پیش‌بینی کرد. با این وجود، این تفاوت‌ها ممکن است به ارائه‌دهندگان خدمات سلامت کمک کند تا خطر شکاف لب یا کام را در افراد دارای واریانت‌های خاص CDH1 دقیق‌تر برآورد نمایند.

اصطلاح «سرطان پستان لوبولار ارثی» توسط کنسرسیوم بین‌المللی پیوند سرطان معده برای توصیف افرادی ابداع شد که دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 و سابقه شخصی یا خانوادگی سرطان پستان لوبولار هستند، اما سابقه شناخته‌شده‌ای از سرطان معده در خود یا خانواده ندارند [26]. با توجه به نبود داده‌هایی که از تمایز ژنوتیپ–فنوتیپ بین سرطان پستان لوبولار ارثی و HDGC حمایت کند، یک مطالعه شیوع سرطان معده پنهان را در بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار ارثی و دارای واریانت پاتوژنیک CDH1 بررسی کرد [27]. نتایج نشان داد که واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین CDH1 با فنوتیپ‌های انحصاری سرطان پستان لوبولار ارثی یا HDGC مرتبط نیستند. افزون بر این، میزان سرطان معده پنهان در بیماران مبتلا به سرطان پستان لوبولار ارثی و بیماران مبتلا به HDGC یکسان بود. نویسندگان تأکید کردند که بیمارانی که پیش‌تر تشخیص سرطان پستان لوبولار ارثی برای آن‌ها مطرح شده است، باید تحت پایش سرطان معده قرار گیرند و درباره گاسترکتومی کاهنده خطر مشاوره دریافت کنند.

در مجموع، داده‌های موجود درباره همبستگی‌های احتمالی ژنوتیپ–فنوتیپ CDH1 ناکافی است. این یافته‌ها به اندازه‌ای قوی نیستند که بتوانند مبنای ارزیابی و مدیریت فردمحور خطر سرطان مرتبط با CDH1 قرار گیرند.

منابع:

1. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al.: E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 392 (6674): 402-5, 1998. [PUBMED Abstract]
2. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015. [PUBMED Abstract]
3. Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, et al.: Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet 41 (7): 508-17, 2004. [PUBMED Abstract]
4. Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al.: Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 297 (21): 2360-72, 2007. [PUBMED Abstract]
5. Berx G, Staes K, van Hengel J, et al.: Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics 26 (2): 281-9, 1995. [PUBMED Abstract]
6. Yelskaya Z, Bacares R, Salo-Mullen E, et al.: CDH1 Missense Variant c.1679C>G (p.T560R) Completely Disrupts Normal Splicing through Creation of a Novel 5′ Splice Site. PLoS One 11 (11): e0165654, 2016. [PUBMED Abstract]
7. Paredes J, Figueiredo J, Albergaria A, et al.: Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer. Biochim Biophys Acta 1826 (2): 297-311, 2012. [PUBMED Abstract]
8. van Roy F, Berx G: The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cell Mol Life Sci 65 (23): 3756-88, 2008. [PUBMED Abstract]
9. Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, et al.: Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins. Nature 374 (6520): 327-37, 1995. [PUBMED Abstract]
10. Aberle H, Schwartz H, Kemler R: Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function. J Cell Biochem 61 (4): 514-23, 1996. [PUBMED Abstract]
11. Okamoto R, Irie K, Yamada A, et al.: Recruitment of E-cadherin associated with alpha- and beta-catenins and p120ctn to the nectin-based cell-cell adhesion sites by the action of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in MDCK cells. Genes Cells 10 (5): 435-45, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Kim NG, Koh E, Chen X, et al.: E-cadherin mediates contact inhibition of proliferation through Hippo signaling-pathway components. Proc Natl Acad Sci U S A 108 (29): 11930-5, 2011. [PUBMED Abstract]
13. Figueiredo J, Melo S, Carneiro P, et al.: Clinical spectrum and pleiotropic nature of CDH1 germline mutations. J Med Genet 56 (4): 199-208, 2019. [PUBMED Abstract]
14. Karam R, Carvalho J, Bruno I, et al.: The NMD mRNA surveillance pathway downregulates aberrant E-cadherin transcripts in gastric cancer cells and in CDH1 mutation carriers. Oncogene 27 (30): 4255-60, 2008. [PUBMED Abstract]
15. Luo X, Maciaszek JL, Thompson BA, et al.: Optimising clinical care through CDH1-specific germline variant curation: improvement of clinical assertions and updated curation guidelines. J Med Genet 60 (6): 568-575, 2023. [PUBMED Abstract]
16. Richards S, Aziz N, Bale S, et al.: Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17 (5): 405-24, 2015. [PUBMED Abstract]
17. Garcia-Pelaez J, Barbosa-Matos R, Lobo S, et al.: Genotype-first approach to identify associations between CDH1 germline variants and cancer phenotypes: a multicentre study by the European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes. Lancet Oncol 24 (1): 91-106, 2023. [PUBMED Abstract]
18. Corso G, Tagliaferri V, Massari G, et al.: CDH1 mutations recurrence and global clustering in genetically tested families with hereditary diffuse gastric cancer syndrome: results from a systematic study. Fam Cancer 22 (2): 187-192, 2023. [PUBMED Abstract]
19. Pan Z, Fu Z, Luo C, et al.: CDH1 germline mutations in a Chinese cohort with hereditary diffuse gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol 148 (8): 2145-2151, 2022. [PUBMED Abstract]
20. Lo W, Zhu B, Sabesan A, et al.: Associations of CDH1 germline variant location and cancer phenotype in families with hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). J Med Genet 56 (6): 370-379, 2019. [PUBMED Abstract]
21. Corso G, Magnoni F, Massari G, et al.: CDH1 germline mutations in healthy individuals from families with the hereditary diffuse gastric cancer syndrome. J Med Genet 59 (4): 313-317, 2022. [PUBMED Abstract]
22. Frebourg T, Oliveira C, Hochain P, et al.: Cleft lip/palate and CDH1/E-cadherin mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. J Med Genet 43 (2): 138-42, 2006. [PUBMED Abstract]
23. Corso G, Marrelli D, Pascale V, et al.: Frequency of CDH1 germline mutations in gastric carcinoma coming from high- and low-risk areas: metanalysis and systematic review of the literature. BMC Cancer 12: 8, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Obermair F, Rammer M, Burghofer J, et al.: Cleft lip/palate and hereditary diffuse gastric cancer: report of a family harboring a CDH1 c.687 + 1G > A germline mutation and review of the literature. Fam Cancer 18 (2): 253-260, 2019. [PUBMED Abstract]
25. Selvanathan A, Nixon CY, Zhu Y, et al.: CDH1 Mutation Distribution and Type Suggests Genetic Differences between the Etiology of Orofacial Clefting and Gastric Cancer. Genes (Basel) 11 (4): , 2020. [PUBMED Abstract]
26. Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020. [PUBMED Abstract]
27. Gamble LA, Rossi A, Fasaye GA, et al.: Association Between Hereditary Lobular Breast Cancer Due to CDH1 Variants and Gastric Cancer Risk. JAMA Surg 157 (1): 18-22, 2022. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و. تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین در ژن CDH1 در حدود ۳۰٪ تا ۴۰٪ از خانواده‌هایی که از نظر بالینی به‌عنوان مبتلا به HDGC تعریف می‌شوند و از پیشینه‌های قومی مختلف هستند، شناسایی می‌گردد [1,2]. کنسرسیوم بین‌المللی سرطان معده (International Gastric Cancer Linkage Consortium) در سال ۲۰۲۰ خانواده‌ها را در صورتی شبه-HDGC (HDGC-like) تعریف می‌کند که معیارهای زیر برقرار باشند:
۱) هیچ واریانت پاتوژنیک در ژن‌های CDH1 یا CTNNA1 شناسایی نشود؛
۲) دست‌کم یک مورد تأییدشدهٔ سرطان معده منتشر در خانواده وجود داشته باشد؛
۳) یک مورد دیگر از سرطان معده یا سرطان پستان لوبولار در خویشاوندان درجه‌اول یا درجه‌دوم مشاهده شود.

در خانواده‌های شبه-HDGC، افراد مبتلا و خویشاوندان درجه‌اول آنان (FDRs) می‌توانند پس از دریافت نتیجهٔ منفی آزمایش ژنتیکی CDH1، برای پایش اندوسکوپیک سالانه به‌مدت حداقل ۲ سال در نظر گرفته شوند [3]. پایش از سن ۴۰ سالگی یا ۱۰ سال زودتر از زودترین مورد سرطان معده در خانواده (هرکدام که زودتر باشد) آغاز می‌شود. پایش HDGC می‌تواند از سن ۱۸ سالگی شروع شود، اما نباید پیش از این سن آغاز گردد. پس از آن‌که فرد به‌مدت ۲ سال در غربالگری سالانه شرکت کرد، فواصل پایش می‌تواند بنا به صلاحدید اندوسکوپیست افزایش یابد. تصمیم برای افزایش فاصلهٔ غربالگری می‌تواند بر اساس یافته‌های اندوسکوپی‌های قبلی فرد و نیز سابقهٔ خانوادگی او اتخاذ شود. انجام گاسترکتومی کامل پیشگیرانه در خانواده‌های شبه-HDGC، در صورت منفی بودن اندوسکوپی‌ها، توصیه نمی‌شود؛ زیرا سطح خطر سرطان معده در این افراد به‌طور دقیق مشخص نیست.

منبع:

1. Lynch HT, Grady W, Suriano G, et al.: Gastric cancer: new genetic developments. J Surg Oncol 90 (3): 114-33; discussion 133, 2005. [PUBMED Abstract]
2. Suriano G, Oliveira C, Ferreira P, et al.: Identification of CDH1 germline missense mutations associated with functional inactivation of the E-cadherin protein in young gastric cancer probands. Hum Mol Genet 12 (5): 575-82, 2003. [PUBMED Abstract]
3. Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

خلاصه‌ای از دستورالعمل‌های سال ۲۰۲۰ کنسرسیوم بین‌المللی سرطان معده (International Gastric Cancer Linkage Consortium; IGCLC) برای انجام آزمایش ژنتیک HDGC در ادامه ارائه شده است [1].
آزمایش ژنتیک ژن CDH1 زمانی قابل انجام است که فرد معیارهای آزمایش ژنتیک برای سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) HDGC بر اساس دستورالعمل IGCLC را داشته باشد و حداقل یکی از معیارهای مربوط به سابقه فردی یا سابقه خانوادگی زیر را برآورده کند. توصیه می‌شود تشخیص‌های سرطانی و یافته‌های هیستوپاتولوژیک در فرد شاخص (proband) و/یا سایر اعضای خانواده، با استفاده از مدارک پزشکی معتبر تأیید شوند.

علاوه بر این، در مواردی که دو یا چند نوع متفاوت سرطان در فرد یا خانواده وجود دارد، حداقل یکی از آن‌ها باید سرطان معده منتشر با کارسینوم سلول حلقه‌ای (Diffuse gastric cancer with signet ring cell carcinoma) یا سرطان پستان لوبولار (Lobular breast cancer) باشد.
سرطان معده از نوع روده‌ای (intestinal-type gastric cancer) و سرطان‌های پستان غیرلوبولار- حتی در صورت تأیید هیستولوژی—برای احراز معیارهای آزمایش ژنتیک HDGC قابل استفاده نیستند، زیرا این بدخیمی‌ها با HDGC ارتباطی ندارند.

در صورتی که فرد معیارهای آزمایش ژنتیک HDGC را داشته باشد اما در بررسی ژنتیکی، واریانت پاتوژنیک در ژن CDH1 شناسایی نشود، انجام آزمایش ژنتیک CTNNA1 توصیه می‌شود.

معیارهای مبتنی بر سابقه فردی (Personal History Criteria)

• تشخیص سرطان معده منتشر در سن ۴۹ سال یا کمتر.
• تشخیص سرطان معده منتشر در هر سنی در افراد با تبار مائوری (Māori).
• وجود همزمان سرطان معده منتشر و شکاف لب یا شکاف کام در یک فرد.
• سرطان معده منتشر در یک فرد به‌همراه وجود شکاف لب یا شکاف کام در یکی از بستگان درجه‌اول (First-Degree Relative; FDR).
• تشخیص همزمان سرطان معده منتشر و سرطان پستان لوبولار در یک فرد، با سن تشخیص ۶۹ سال یا کمتر.
• سرطان پستان لوبولار دوطرفه با سن تشخیص ۶۹ سال یا کمتر.
• تشخیص کارسینوم سلول حلقه‌ای معده درجا (in situ) یا گسترش پاژه‌توئید سلول‌های حلقه‌ای معده در سن ۴۹ سال یا کمتر.

معیارهای مبتنی بر سابقه خانوادگی (Family History Criteria)ᵃ

• وجود دو مورد یا بیشتر سرطان معده در یک خانواده (که حداقل یکی از آن‌ها سرطان معده منتشر باشد)، بدون توجه به سن تشخیص.
• وجود حداقل یک مورد سرطان معده منتشر در هر سنی و حداقل یک مورد سرطان پستان لوبولار با سن تشخیص ۶۹ سال یا کمتر (این دو سرطان باید در اعضای متفاوت خانواده رخ داده باشند).
• وجود دو مورد یا بیشتر سرطان پستان لوبولار در اعضای خانواده با سن تشخیص ۴۹ سال یا کمتر.

ᵃ یادداشت: اعضای خانواده باید نسبت خویشاوندی درجه‌اول یا درجه‌دوم با یکدیگر داشته باشند. IGCLC توصیه می‌کند در صورت امکان، اعضای مبتلای خانواده تحت آزمایش ژنتیک قرار گیرند. در خانواده‌هایی که فرد زنده‌ای با سرطان معده یا پستان وجود ندارد، می‌توان انجام آزمایش ژنتیک روی نمونه بافتی (بافت تومور یا بافت سالم) از بستگان مبتلای فوت‌شده را مدنظر قرار داد. اگر هیچ‌یک از این گزینه‌ها امکان‌پذیر نباشد، انجام آزمایش ژنتیک در اعضای غیرمبتلای خانواده نیز می‌تواند مورد توجه قرار گیرد.
لازم به ذکر است که سرطان معده منتشر معمولاً در مراحل پیشرفته بیماری (مرحله III یا IV) تشخیص داده می‌شود [1].

منابع:

Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.