بازگرداندن حساسیت دارویی با خاموش‌سازی ژن NRF2

پژوهشگران مؤسسه ویرایش ژن ChristianaCare نشان داده‌اند که غیرفعال‌سازی ژن NRF2 با استفاده از فناوری CRISPR می‌تواند سلول‌های سرطان ریه را دوباره نسبت به شیمی‌درمانی حساس کند.
با مهار این ژن، واکنش تومورها به داروهای متداول سرطانی بازیابی شده و رشد آن‌ها کندتر می‌شود.
نتایج این مطالعه در ۱۴ نوامبر در مجله Molecular Therapy Oncology منتشر شد.

این پیشرفت، مبتنی بر بیش از ده سال تحقیق درباره نقش NRF2 در مقاومت درمانی است. یافته‌ها هم در آزمایشگاه با رده‌های سلولی سرطان ریه انسانی و هم در مدل‌های حیوانی با الگوی تومور واقعی، نتایج یکسانی ارائه کردند.

دکتر کلی باناس، نویسنده اصلی پژوهش و معاون تحقیقات در مؤسسه، بیان کرد:
«در هر مرحله از تحقیق شواهد قوی مشاهده کردیم. این نتایج پایه‌ای محکم برای ورود به مرحله کارآزمایی‌های بالینی است.»

گسترش کاربردهای درمانی فراتر از سرطان ریه

مطالعه روی کارسینوم سلول سنگفرشی ریه متمرکز بود—نوعی سرطان رشدسریع از گروه سرطان‌های ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) که ۲۰ تا ۳۰ درصد کل موارد سرطان ریه را تشکیل می‌دهد. بر اساس گزارش انجمن سرطان آمریکا، انتظار می‌رود بیش از ۱۹۰ هزار نفر در سال ۲۰۲۵ در ایالات متحده به سرطان ریه مبتلا شوند.

هرچند پژوهش روی این بیماری خاص انجام شده، اما نتایج نشان می‌دهد که کاربرد آن بسیار گسترده‌تر است.
افزایش فعالیت NRF2 در مقاومت دارویی چندین تومور جامد نقش دارد، از جمله سرطان‌های کبد، مری، سر و گردن. بنابراین، راهکارهای CRISPR هدف‌گیر NRF2 می‌توانند حساسیت دارویی را در سرطان‌های مقاوم بازگردانند.

باناس افزود:
«این گامی مهم در غلبه بر یکی از بزرگ‌ترین چالش‌های درمانی—یعنی مقاومت دارویی—است. ما نشان دادیم که با هدف‌گیری یک فاکتور رونویسی کلیدی، می‌توان تومورها را نسبت به درمان استاندارد دوباره حساس کرد.»

شناسایی جهشی که تومورها را مقاوم می‌سازد

تمرکز تیم روی جهش تومور–اختصاصی در ژن NRF2 با نام R34G بود.
NRF2 تنظیم‌کننده اصلی پاسخ سلول‌ها به استرس است و در صورت بیش‌فعال شدن، سلول‌های سرطانی توانایی بقا در برابر شیمی‌درمانی را پیدا می‌کنند.

برای مقابله با این وضعیت، پژوهشگران از CRISPR/Cas9 بهره بردند تا سلول‌های سرطان ریه حامل جهش R34G را مهندسی کرده و سپس ژن NRF2 را حذف کنند.
این تغییر موجب شد سلول‌ها دوباره نسبت به داروهای شیمی‌درمانی رایج مانند کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل واکنش نشان دهند.

در مدل‌های حیوانی نیز تومورهایی که مستقیماً با CRISPR برای حذف NRF2 درمان شدند، کندتر رشد کردند و پاسخ بهتری به شیمی‌درمانی نشان دادند.

دکتر اریک کمیه، نویسنده ارشد مطالعه گفت:
«این کار نگاه ما به درمان سرطان‌های مقاوم را متحول می‌کند. به‌جای ساخت داروهای جدید، از ویرایش ژن برای مؤثر کردن مجدد داروهای موجود استفاده می‌کنیم.»

مزایای چشمگیر حتی با ویرایش ناقص ژن

یکی از یافته‌های مهم این بود که ویرایش تنها ۲۰ تا ۴۰ درصد از سلول‌های توموری کافی بود تا پاسخ به شیمی‌درمانی تقویت شده و اندازه تومور کاهش یابد.
این نکته برای درمان بالینی اهمیت دارد، زیرا دسترسی و تغییر همه سلول‌های سرطانی در یک تومور همیشه امکان‌پذیر نیست.

در مطالعات حیوانی، انتقال سیستم CRISPR از نانوذرات لیپیدی (LNPs) استفاده شد—روشی غیرویروسی که کارایی مناسب با خطر کم جهش‌های ناخواسته را فراهم می‌کند.
توالی‌یابی ژنتیکی نشان داد ویرایش‌ها بسیار دقیق بوده و تقریباً هیچ تغییر ناخواسته‌ای خارج از ژن NRF2 رخ نداده است.

باناس گفت:
«قدرت این درمان CRISPR در دقت خیره‌کننده آن است؛ مانند تیری است که تنها به نقطه مرکزی هدف اصابت می‌کند. این سطح از اختصاصیت با حداقل عوارض ژنومی غیرمنتظره، امید واقعی برای بیمارانی است که شاید روزی این درمان را دریافت کنند.»

منبع:

Kelly H. Banas, Pawel A. Bialk, Natalia Rivera-Torres, Katelynn Owens, Tori N. Reiner, Kristen M. Pisarcik, Nicole Haas, Emily Gielda, Komal Khan, Krishna Priya Narra, Eric B. Kmiec. Functional characterization of tumor-specific CRISPR-directed gene editing as a combinatorial therapy for the treatment of solid tumors. Molecular Therapy Oncology, 2025; 33 (4): 201079 DOI: 10.1016/j.omton.2025.201079

تهیه و تنظیم: سیدطه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

مطالعه در زمینه درمان بیماری‌های تنفسی

گروهی از پژوهشگران به رهبری دکتر گوراو ساهای از دانشکده داروسازی دانشگاه ایالتی اورگن (OSU)، در همکاری با دانشگاه علوم پزشکی اورگن (OHSU) و دانشگاه هلسینکی، به یک دستاورد مهم در زمینه درمان بیماری‌های تنفسی دست یافته‌اند.

این دستاورد در قالب دو مقاله علمی در مجلات Nature Communications و Journal of the American Chemical Society منتشر شده است.

ساخت و آزمایش نانوذرات پیشرفته

دانشمندان بیش از ۱۵۰ نوع ماده مختلف را طراحی و بررسی کردند تا به نوعی جدید از نانوذرات دست یابند که قادرند با ایمنی بالا و کارایی مؤثر، RNA  پیام‌رسان (mRNA) و ابزارهای ویرایش ژن را به سلول‌های ریه منتقل کنند.

نتایج حیوانی

در آزمایش روی موش‌ها، این درمان رشد سرطان ریه را کُند کرد. ضمنا عملکرد ریه که بر اثر فیبروز کیستیک مختل شده بود را بهبود بخشید.

توسعه لیپیدهای مورد هدف قراردهنده‌ی ریه برای رسانش دقیق‌تر

پژوهشگران همچنین یک راهبرد شیمیایی نوآورانه طراحی کردند تا کتابخانه‌ای از لیپیدهای مورد هدف قراردهنده‌ی ریه بسازند. این لیپیدها بخش اصلی ناقل‌های نانوذره‌ای را تشکیل داده و می‌توانند برای هدف‌گیری اندام‌های مختلف در بدن، شخصی‌سازی شوند.

هدف‌گیری دقیق، بدون عوارض جانبی

به گفته دکتر ساهای: “روش ساده‌سازی‌شده سنتز این ترکیبات، طراحی درمان‌های آینده برای طیف وسیعی از بیماری‌ها را آسان‌تر می‌کند. این نتایج قدرت رسانش هدفمند داروهای ژنتیکی را نشان می‌دهد. ما توانستیم سیستم ایمنی را برای مقابله با سرطان فعال کرده و در بیماری ژنتیکی ریه، عملکرد را بازگردانیم؛ آن هم بدون عوارض جانبی مضر.”

منبع:

Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-59136-z

تهیه تنظیم: سید طه نوربخش

تأیید و نظارت: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

پژوهشگران دانشگاه مینه‌سوتا در یک کارآزمایی بالینی، برای نخستین‌بار در انسان، از روش ویرایش ژن CRISPR/Cas9  برای تقویت سیستم ایمنی در برابر سرطان‌های پیشرفته دستگاه گوارش استفاده کردند. یافته‌های این مطالعه که به‌تازگی در Lancet Oncology منتشر شده‌اند، نشانه‌هایی امیدوارکننده از ایمنی و اثربخشی بالقوه این درمان را نشان می‌دهند.

دکتر امیل لو، انکولوژیست و استاد دانشکده پزشکی دانشگاه مینه‌سوتا و محقق اصلی این کارآزمایی، می‌گوید: “با وجود پیشرفت‌های چشمگیر در درک عوامل ژنتیکی و بیولوژیکی مؤثر در سرطان، سرطان کولورکتال در مرحله چهارم همچنان در اغلب موارد درمان‌ناپذیر است. این مطالعه راهکاری نوین را از آزمایشگاه به بالین بیماران آورده و افق‌های تازه‌ای را برای بهبود درمان بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته می‌گشاید.”

در این پژوهش، دانشمندان از فناوری CRISPR/Cas9 برای اصلاح سلول‌های ایمنی موسوم به لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TILs) استفاده کردند. آن‌ها با غیرفعال کردن ژنی به نام CISH دریافتند که این سلول‌های دست‌کاری‌شده توانایی بیشتری در شناسایی و حمله به سلول‌های سرطانی دارند.

این درمان در ۱۲ بیمار مبتلا به سرطان‌های متاستاتیک پیشرفته آزمایش شد و به‌طور کلی ایمن بود، بدون عوارض جانبی جدی ناشی از ویرایش ژن. در شماری از بیماران، پیشرفت بیماری متوقف شد و در یکی از بیماران، تومورهای متاستاتیک به‌طور کامل ناپدید شدند و این پاسخ درمانی کامل بیش از دو سال دوام داشته است.

دکتر برندون موریارتی، پژوهشگر مرکز سرطان میسونیک و از مدیران مرکز مهندسی ژنوم دانشگاه مینه‌سوتا، توضیح می‌دهد: “ما معتقدیم ژن CISH یکی از عوامل کلیدی در ممانعت از عملکرد سلول‌های T در حذف تومورهاست. چون عملکرد آن درون‌سلولی است، با روش‌های مرسوم قابل مهار نیست، بنابراین به سراغ مهندسی ژنتیک با CRISPR رفتیم.”

برخلاف بسیاری از روش‌های درمان سرطان که به تجویز مکرر دارو نیاز دارند، ویرایش ژنی انجام‌شده در این مطالعه دائمی است و از همان ابتدا در ساختار سلول‌های T وارد شده است. دکتر بو وبر، دیگر پژوهشگر این پروژه، می‌گوید: “در این روش، مهار نقطه کنترل ایمنی در یک مرحله انجام شده و به‌طور دائم درون سلول‌های T  کدگذاری می‌شود.”

تیم تحقیقاتی بیش از ۱۰ میلیارد سلول TIL مهندسی‌شده را بدون بروز عوارض جانبی به بدن بیماران منتقل کرد. این دستاورد نشان می‌دهد که می‌توان سلول‌های TIL را در محیط آزمایشگاهی با استانداردهای بالینی، به‌صورت گسترده تولید و به‌صورت ژنتیکی اصلاح کرد، کاری که پیش از این هرگز با این مقیاس انجام نشده بود.

با وجود این نتایج نویدبخش، فرآیند درمان همچنان پیچیده و پرهزینه است. پژوهشگران اکنون در حال بررسی راه‌هایی برای ساده‌سازی تولید و نیز درک بهتر دلایل موفقیت چشمگیر درمان در بیماری هستند که به پاسخ کامل درمانی رسید، تا بتوانند این روش را در آینده بهبود بخشند.

منبع:

Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial. The Lancet Oncology, 2025; 26 (5): 559 DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00083-X

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.