کشف جدید نقش دوم یک پروتئین کلیدی
زمانی که DNA درون سلول دچار شکستگی می‌شود، این آسیب به‌ویژه در نواحی‌ای از ژنوم که ترمیم آن‌ها دشوار است می‌تواند به فجایع ژنتیکی منجر شود. به تازگی، «ایرنه کیولو» و «کیارا مریلیانو» از کالج دورنسایف دانشگاه USC کشف کرده‌اند که پروتئینی به نام Nup98 – که مدت‌ها به عنوان عامل عبور و مرور مولکول‌ها به داخل و خارج هسته سلول شناخته می‌شد – نقشی بسیار مهم‌تر ایفا می‌کند: این پروتئین ترمیم‌های حساس DNA را هدایت کرده و از بروز اشتباهات ژنتیکی که ممکن است به سرطان منتهی شوند، جلوگیری می‌کند.
عملکرد حفاظتی Nup98 در نواحی دشوار ژنوم
این پژوهشگران با حمایت موسسات بزرگی مانند مؤسسه ملی سلامت، بنیاد ملی علوم و انجمن سرطان آمریکا، نشان دادند که Nup98 درون هسته سلول ساختارهایی قطره‌مانند تشکیل می‌دهد. این چگالش‌ها یا «کندانسیت‌ها» همانند حباب‌های محافظ، اطراف رشته‌های شکسته‌شده DNA در نواحی‌ای به نام هتروکروماتین -جایی که DNA بسیار فشرده است- قرار می‌گیرند. ترمیم دقیق در این مناطق بسیار دشوار است.
جابه‌جایی DNA آسیب‌دیده به مناطق امن‌تر
هتروکروماتین حاوی توالی‌های تکرارشونده زیادی است که می‌تواند باعث اشتباه در شناسایی و ترمیم نواحی آسیب‌دیده شود. قطرات Nup98 کمک می‌کنند بخش آسیب‌دیده DNA از این ناحیه متراکم خارج شده و به مکان امن‌تری منتقل شود تا در آنجا ترمیم با دقت بیشتری صورت گیرد و احتمال بروز اشتباهات ژنتیکی کاهش یابد.
هماهنگی در زمان‌بندی ترمیم
یکی از حیاتی‌ترین نقش‌های Nup98 در تنظیم زمان مناسب برای ورود پروتئین‌های ترمیمی است. این پروتئین با تشکیل قطراتی در اطراف DNA آسیب‌دیده، از ورود زودهنگام برخی پروتئین‌های ترمیمی مانند Rad51 جلوگیری می‌کند. Rad51 اگر زود وارد عمل شود، ممکن است قسمت‌های نادرست DNA را به هم متصل کند و موجب اختلالات ژنتیکی شود.
همان‌طور که «کیولو» اشاره می‌کند:”قطرات Nup98 مانع ورود Rad51 می‌شوند تا ابتدا سایر مکانیسم‌ها بتوانند قطعات صحیح DNA را مرتب کنند. سپس، زمانی که DNA آسیب‌دیده به منطقه‌ای امن‌تر در هسته منتقل شد، Rad51 می‌تواند ترمیم را کامل کند.”
تثبیت ژنوم: کلید پیشگیری از سرطان و پیری
Nup98 با هماهنگ‌سازی دقیق این روند، به جلوگیری از بازآرایی‌های خطرناک ژنتیکی کمک می‌کند؛ این موضوع نه تنها برای پیشگیری از سرطان حیاتی است، بلکه در مقابله با روند پیری و سایر بیماری‌های ناشی از بی‌ثباتی ژنومی نیز اهمیت دارد.
پیامدهای کشف Nup98 برای درمان سرطان
با اینکه این مطالعه روی سلول‌های مگس میوه انجام شده، یافته‌ها می‌توانند به درک بهتر سازوکار ترمیم DNA در انسان کمک کنند، زیرا بسیاری از این مکانیسم‌ها میان گونه‌ها مشترک‌اند. کشف نقش Nup98 می‌تواند در درک علل برخی سرطان‌ها – مانند لوسمی میلوئیدی حاد (AML) که جهش در این پروتئین در آن نقش دارد – بسیار مؤثر باشد.
هدف‌گیری Nup98 در درمان‌های آینده
دانشمندان امیدوارند با شناخت عملکرد ترمیمی Nup98 بتوانند جهش‌های مضر آن را به ابزارهایی درمانی تبدیل کنند؛ یا از طریق غیرفعال‌سازی عملکردهای مضر پروتئین جهش‌یافته، یا با هدف قرار دادن مستقیم سلول‌های سرطانی.
مریلیانو می‌گوید:”در آینده ممکن است بتوانیم با تخریب سلول‌های دارای جهش یا با غیرفعال کردن عملکردهای مضر پروتئین جهش‌یافته‌ی ، جهش‌های Nup98را به اهداف درمانی برای لوسمی تبدیل کنیم.”
همچنین امکان توسعه درمان‌هایی برای تقویت یا تقلید عملکرد محافظتی Nup98 وجود دارد، که می‌تواند به کاهش بی‌ثباتی ژنومی در بیماری‌هایی نظیر سرطان، پیری و سایر اختلالات مرتبط با DNA کمک کند.
منبع:
Off-pore Nup98 condensates mobilize heterochromatic breaks and exclude Rad51. Molecular Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.molcel.2025.05.012
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک