مقدمه ای بر سرطان معده منتشر ارثی–برای متخصصان سلامت

سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) یک سندرم سرطان ارثی با الگوی وراثت اتوزوم غالب است که خطر ابتلای فرد به سرطان معده منتشر و سرطان پستان لوبولار را افزایش می‌دهد. HDGC با وجود واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین در ژن CDH1 تعریف می‌شود؛ ژنی که پروتئین اتصال‌دهندهٔ بین‌سلولی E-کادهرین را کُد می‌کند. در بیماران دارای واریانت‌های پاتوژنیک CDH1، سرطان معده در مراحل اولیه با کانون‌های داخل‌مخاطی کارسینوم سلول‌های حلقه‌نگینی (signet ring cell carcinoma) مشخص می‌شود، در حالی‌که سرطان معده پیشرفته به‌صورت کارسینوم منتشر با چسبندگی ضعیف بروز می‌کند که تنها تعداد اندکی سلول حلقه‌نگینی تیپیک دارد [1].

در حاملان واریانت‌های پاتوژنیک CDH1، خطر تجمعی مادام‌العمر ابتلا به سرطان معده منتشر (تا سن ۸۰ سالگی) در مردان بین ۳۷٪ تا ۷۰٪ و در زنان بین ۲۵٪ تا ۸۳٪ گزارش شده است [2-5]. میانگین سن تشخیص سرطان معده می‌تواند از ۳۸ تا ۸۰ سال متغیر باشد و زودترین سن گزارش‌شده برای تشخیص ۱۴ سالگی است [2-4,6,7]. خطر مادام‌العمر ابتلا به سرطان پستان لوبولار (تا سن ۸۰ سالگی) در زنانی که حامل واریانت پاتوژنیک CDH1 هستند، ۳۹٪ تا ۵۵٪ است. میانگین سن تشخیص سرطان پستان لوبولار بین ۴۶ تا ۵۰ سال گزارش شده است [2,4,8]. برآوردهای اخیر خطر سرطان معده و سرطان پستان لوبولار حتی کمتر از این اعداد هستند [9]، زیرا معیارهای بالینی برای انجام آزمایش‌های ژنتیکی در حال کمتر سخت‌گیرانه شدن است. این پدیده در سایر سندرم‌های سرطان ارثی، مانند سرطان پستان و تخمدان ارثی و سندرم لینچ، نیز مشاهده شده است.

واریانت‌های پاتوژنیک در ژن دوم، CTNNA1، در تعداد اندکی از خانواده‌های مبتلا به HDGC شناسایی شده‌اند. این ژن پروتئین اتصال‌دهندهٔ چسبندگی سلولی کاتنین آلفا-۱ را کُد می‌کند [10,11]. سن شروع سرطان معده در حاملان تأییدشدهٔ واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1 از ۲۲ تا ۷۲ سال متغیر است. نخستین مطالعه‌ای که برآورد نفوذپذیری (penetrance) CTNNA1 را ارائه داد، خطر مادام‌العمر ابتلا به سرطان معده را تا ۵۷٪ در خانواده‌های ثبت‌شده در پایگاه‌های اروپایی سرطان‌های ارثی گزارش کرد [12]. مشخص نیست که آیا واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1 خطر سرطان پستان را افزایش می‌دهند یا خیر [13]. با توجه به دانش محدود دربارهٔ شیوع و نفوذپذیری واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1، بسیاری از آزمایشگاه‌های تجاری انجام آزمایش ژنتیکی بالینی برای این ژن را ارائه نمی‌کنند.

منابع:

1. van der Post RS, Gullo I, Oliveira C, et al.: Histopathological, Molecular, and Genetic Profile of Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Current Knowledge and Challenges for the Future. Adv Exp Med Biol 908: 371-91, 2016. [PUBMED Abstract]
2. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al.: Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 121 (6): 1348-53, 2001. [PUBMED Abstract]
3. Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al.: Comparison of CDH1 Penetrance Estimates in Clinically Ascertained Families vs Families Ascertained for Multiple Gastric Cancers. JAMA Oncol 5 (9): 1325-1331, 2019. [PUBMED Abstract]
4. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al.: Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 56 (12): 838-843, 2019. [PUBMED Abstract]
5. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015. [PUBMED Abstract]
6. Delgado E, León-Ponte M, Villahermosa ML, et al.: Analysis of HIV type 1 protease and reverse transcriptase sequences from Venezuela for drug resistance-associated mutations and subtype classification: a UNAIDS study. AIDS Res Hum Retroviruses 17 (8): 753-8, 2001. [PUBMED Abstract]
7. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al.: Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 36 (12): 873-80, 1999. [PUBMED Abstract]
8. Corso G, Intra M, Trentin C, et al.: CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam Cancer 15 (2): 215-9, 2016. [PUBMED Abstract]
9. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 52 (6): 361-74, 2015. [PUBMED Abstract]
10. Majewski IJ, Kluijt I, Cats A, et al.: An α-E-catenin (CTNNA1) mutation in hereditary diffuse gastric cancer. J Pathol 229 (4): 621-9, 2013. [PUBMED Abstract]
11. Benusiglio PR, Colas C, Guillerm E, et al.: Clinical implications of CTNNA1 germline mutations in asymptomatic carriers. Gastric Cancer 22 (4): 899-903, 2019. [PUBMED Abstract]
12. Coudert M, Drouet Y, Delhomelle H, et al.: First estimates of diffuse gastric cancer risks for carriers of CTNNA1 germline pathogenic variants. J Med Genet 59 (12): 1189-1195, 2022. [PUBMED Abstract]
13. Clark DF, Michalski ST, Tondon R, et al.: Loss-of-function variants in CTNNA1 detected on multigene panel testing in individuals with gastric or breast cancer. Genet Med 22 (5): 840-846, 2020. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک