جهش مرگباری که به سرطان اجازه می‌دهد سیستم ایمنی انسان را فریب دهد

کشف یک تفاوت ژنتیکی که پاسخ ایمنی انسان را در برابر سرطان ضعیف می‌کند

مطالعه‌ای منتشر شده در Nature Communications نشان می‌دهد که یک تفاوت ژنتیکی کوچک اما مهم در پروتئین ایمنی Fas Ligand (FasL) باعث شده است تا توانایی سلول‌های ایمنی انسان در کشتن سلول‌های سرطانی، به‌ویژه در تومورهای جامد، کمتر از پریمات‌های غیر انسان مانند شامپانزه‌ها باشد.

پروتئین FasL

پروتئین FasL در سطح سلول‌های ایمنی وجود دارد و نقش کلیدی در فرایند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) ایفا می‌کند، که یکی از مکانیسم‌های اصلی سلول‌های ایمنی برای از بین بردن سلول‌های سرطانی است — از جمله سلول‌های اصلاح‌شده‌ی CAR-T.

نقطه ضعف منحصر به انسان: اثر پلاسمین بر FasL

مطالعه نشان داد که یک تغییر اسید آمینه‌ای تکاملی در موقعیت 153 پروتئین FasL، که جایگزینی پرولین با سرین در انسان‌هاست، باعث می‌شود این پروتئین به‌راحتی توسط آنزیمی به نام پلاسمین (plasmin) بریده و غیرفعال شود.

پلاسمین آنزیمی است که سطح آن در تومورهای جامد مهاجم — مانند سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان کولورکتال و سرطان تخمدان — به‌طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. این ویژگی در شامپانزه‌ها و سایر پریمات‌ها دیده نمی‌شود.

یکی از دلایل ناکامی نسبی ایمونوتراپی

زمانی که سیستم ایمنی انسان فعال و آماده حمله به تومور است، یکی از ابزارهای اصلی مرگ سلولی آن، یعنی FasL، توسط محیط تومور خنثی می‌شود. این پدیده می‌تواند یکی از دلایل ناکامی نسبی ایمونوتراپی در سرطان‌های جامد باشد، در حالی‌که این روش‌ها در سرطان‌های خون موفق‌تر عمل می‌کنند، زیرا این سرطان‌ها به پلاسمین برای گسترش وابسته نیستند.

جهشی که شاید بهای تکامل مغز بزرگ‌تر باشد

دکتر جاگندر توشیر-سینگ، نویسنده ارشد مقاله و استاد میکروب‌شناسی پزشکی و ایمنی‌شناسی، می‌گوید: ممکن است این جهش تکاملی در FasL به رشد بیشتر مغز در انسان کمک کرده باشد، اما در زمینه سرطان، به ضرر ما تمام شده چون راهی به تومورها می‌دهد تا بخشی از سیستم ایمنی ما را غیرفعال کنند.

مسدود کردن پلاسمین: راهی برای تقویت ایمونوتراپی

خبر خوش اینکه این پژوهش نشان داد مسدودسازی پلاسمین یا محافظت از FasL در برابر برش آنزیمی می‌تواند عملکرد کشنده آن را بازیابی کند. این یافته زمینه‌ای مهم برای توسعه ترکیب‌های درمانی جدید است.

به‌عنوان مثال، استفاده همزمان از مهارکننده‌های پلاسمین یا آنتی‌بادی‌هایی که FasL را در برابر برش محافظت می‌کنند می‌تواند پاسخ ایمنی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد را به‌طور چشمگیری بهبود بخشد.

نگاهی به آینده ایمونوتراپی شخصی‌شده

دکتر توشیر-سینگ در پایان می‌افزاید:”نرخ ابتلا به سرطان در انسان‌ها به‌مراتب بیشتر از پریمات‌های دیگر است. ما هنوز چیزهای زیادی می‌توانیم از آن‌ها یاد بگیریم تا درمان‌های ایمونوتراپی را در انسان مؤثرتر کنیم. یافته‌های ما گامی مهم در جهت شخصی‌سازی ایمونوتراپی برای سرطان‌های وابسته به پلاسمین هستند که تاکنون به سختی قابل درمان بوده‌اند.”

منبع:

Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60990-0

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک