بازگرداندن حساسیت دارویی با خاموش‌سازی ژن NRF2
پژوهشگران مؤسسه ویرایش ژن ChristianaCare نشان داده‌اند که غیرفعال‌سازی ژن NRF2 با استفاده از فناوری CRISPR می‌تواند سلول‌های سرطان ریه را دوباره نسبت به شیمی‌درمانی حساس کند.
با مهار این ژن، واکنش تومورها به داروهای متداول سرطانی بازیابی شده و رشد آن‌ها کندتر می‌شود.
نتایج این مطالعه در ۱۴ نوامبر در مجله Molecular Therapy Oncology منتشر شد.
این پیشرفت، مبتنی بر بیش از ده سال تحقیق درباره نقش NRF2 در مقاومت درمانی است. یافته‌ها هم در آزمایشگاه با رده‌های سلولی سرطان ریه انسانی و هم در مدل‌های حیوانی با الگوی تومور واقعی، نتایج یکسانی ارائه کردند.
دکتر کلی باناس، نویسنده اصلی پژوهش و معاون تحقیقات در مؤسسه، بیان کرد:
«در هر مرحله از تحقیق شواهد قوی مشاهده کردیم. این نتایج پایه‌ای محکم برای ورود به مرحله کارآزمایی‌های بالینی است.»
گسترش کاربردهای درمانی فراتر از سرطان ریه
مطالعه روی کارسینوم سلول سنگفرشی ریه متمرکز بود—نوعی سرطان رشدسریع از گروه سرطان‌های ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) که ۲۰ تا ۳۰ درصد کل موارد سرطان ریه را تشکیل می‌دهد. بر اساس گزارش انجمن سرطان آمریکا، انتظار می‌رود بیش از ۱۹۰ هزار نفر در سال ۲۰۲۵ در ایالات متحده به سرطان ریه مبتلا شوند.
هرچند پژوهش روی این بیماری خاص انجام شده، اما نتایج نشان می‌دهد که کاربرد آن بسیار گسترده‌تر است.
افزایش فعالیت NRF2 در مقاومت دارویی چندین تومور جامد نقش دارد، از جمله سرطان‌های کبد، مری، سر و گردن. بنابراین، راهکارهای CRISPR هدف‌گیر NRF2 می‌توانند حساسیت دارویی را در سرطان‌های مقاوم بازگردانند.
باناس افزود:
«این گامی مهم در غلبه بر یکی از بزرگ‌ترین چالش‌های درمانی—یعنی مقاومت دارویی—است. ما نشان دادیم که با هدف‌گیری یک فاکتور رونویسی کلیدی، می‌توان تومورها را نسبت به درمان استاندارد دوباره حساس کرد.»
شناسایی جهشی که تومورها را مقاوم می‌سازد
تمرکز تیم روی جهش تومور–اختصاصی در ژن NRF2 با نام R34G بود.
NRF2 تنظیم‌کننده اصلی پاسخ سلول‌ها به استرس است و در صورت بیش‌فعال شدن، سلول‌های سرطانی توانایی بقا در برابر شیمی‌درمانی را پیدا می‌کنند.
برای مقابله با این وضعیت، پژوهشگران از CRISPR/Cas9 بهره بردند تا سلول‌های سرطان ریه حامل جهش R34G را مهندسی کرده و سپس ژن NRF2 را حذف کنند.
این تغییر موجب شد سلول‌ها دوباره نسبت به داروهای شیمی‌درمانی رایج مانند کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل واکنش نشان دهند.
در مدل‌های حیوانی نیز تومورهایی که مستقیماً با CRISPR برای حذف NRF2 درمان شدند، کندتر رشد کردند و پاسخ بهتری به شیمی‌درمانی نشان دادند.
دکتر اریک کمیه، نویسنده ارشد مطالعه گفت:
«این کار نگاه ما به درمان سرطان‌های مقاوم را متحول می‌کند. به‌جای ساخت داروهای جدید، از ویرایش ژن برای مؤثر کردن مجدد داروهای موجود استفاده می‌کنیم.»
مزایای چشمگیر حتی با ویرایش ناقص ژن
یکی از یافته‌های مهم این بود که ویرایش تنها ۲۰ تا ۴۰ درصد از سلول‌های توموری کافی بود تا پاسخ به شیمی‌درمانی تقویت شده و اندازه تومور کاهش یابد.
این نکته برای درمان بالینی اهمیت دارد، زیرا دسترسی و تغییر همه سلول‌های سرطانی در یک تومور همیشه امکان‌پذیر نیست.
در مطالعات حیوانی، انتقال سیستم CRISPR از نانوذرات لیپیدی (LNPs) استفاده شد—روشی غیرویروسی که کارایی مناسب با خطر کم جهش‌های ناخواسته را فراهم می‌کند.
توالی‌یابی ژنتیکی نشان داد ویرایش‌ها بسیار دقیق بوده و تقریباً هیچ تغییر ناخواسته‌ای خارج از ژن NRF2 رخ نداده است.
باناس گفت:
«قدرت این درمان CRISPR در دقت خیره‌کننده آن است؛ مانند تیری است که تنها به نقطه مرکزی هدف اصابت می‌کند. این سطح از اختصاصیت با حداقل عوارض ژنومی غیرمنتظره، امید واقعی برای بیمارانی است که شاید روزی این درمان را دریافت کنند.»
منبع:
Kelly H. Banas, Pawel A. Bialk, Natalia Rivera-Torres, Katelynn Owens, Tori N. Reiner, Kristen M. Pisarcik, Nicole Haas, Emily Gielda, Komal Khan, Krishna Priya Narra, Eric B. Kmiec. Functional characterization of tumor-specific CRISPR-directed gene editing as a combinatorial therapy for the treatment of solid tumors. Molecular Therapy Oncology, 2025; 33 (4): 201079 DOI: 10.1016/j.omton.2025.201079
تهیه و تنظیم: سیدطه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
