دانشمندان مدت‌هاست که در حال بررسی راه‌هایی برای کشتن سلول‌های سرطانی با محروم کردن آنها از مواد مغذی مورد نیاز برای زنده ماندن هستند. یک مطالعه جدید نشان می‌دهد که سلول‌های چربی اصلاح‌شده ژنتیکی می‌توانند به محققان در تحقق این هدف کمک کنند.
در این مطالعه، محققان سلول‌های چربی سفید -رایج‌ترین نوع چربی در بدن- را از نظر ژنتیکی مهندسی کردند تا به طور تهاجمی مواد مغذی مانند گلوکز و اسیدهای چرب را مصرف کنند. هنگامی که سلول‌های چربی مهندسی شده در نزدیکی تومورها در موش‌ها کاشته شدند، تومورها کندتر از تومورهای موش‌هایی که سلول‌های مهندسی شده نداشتند، رشد کردند.
محققان در ۴ فوریه 2025 در مجله Nature Biotechnology گزارش دادند که این رویکرد، رشد سرطان را در موش‌ها حتی زمانی که سلول‌های چربی مهندسی‌شده دور از تومور کاشته شده بودند، کند کرد.
ناداو آهیتوف، سرپرست این مطالعه و مدیر موسسه ژنتیک انسانی دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو (UCSF)، گفت: «ما معتقدیم که سلول‌های مهندسی‌شده در رقابت با تومورها برای مواد مغذی ضروری، تکثیر سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌کنند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که سلول‌های چربی مهندسی‌شده می‌توانند شکل جدیدی از درمان سلولی باشند.»
درمان‌های سلولی موجود برای سرطان، مانند درمان با CAR T-Cell و درمان با TIL، با استفاده از سلول‌های ایمنی خود بیمار انجام می‌شوند. این سلول‌ها از بیمار جمع‌آوری می‌شوند، برای حمله به سلول‌های سرطانی مهندسی می‌شوند و به بیمار بازگردانده می‌شوند.
این درمان جدید که محققان آن را پیوند دستکاری چربی (AMT) می‌نامند، ممکن است اولین درمان سلولی تجربی برای سرطان باشد که سلول‌های چربی خود بیمار را جمع‌آوری و اصلاح می‌کند.
دکتر جونگ بیون، از بخش درمان و تشخیص سرطان NCI، متخصص مهندسی ژنتیک در این باره گفت: «استفاده از سلول‌های چربی اصلاح‌شده ژنتیکی یک استراتژی درمانی نوآورانه و امیدوارکننده است که شایسته مطالعه بیشتر است.»
در این مطالعه که با حمایت NCI انجام شد، دکتر آهیتوف و همکارانش از یک ابزار ویرایش ژن به نام CRISPRa برای تبدیل سلول‌های چربی سفید معمولی که عملکرد اصلی آنها ذخیره انرژی است، به سلول‌های چربی قهوه‌ای مصرف‌کننده انرژی استفاده کردند. محققان گزارش دادند که وقتی این سلول‌ها در مدل‌های موشی سرطان سینه، پانکراس، روده بزرگ و پروستات کاشته شدند، رشد تومور در موش‌ها کاهش یافت.
آنها همچنین توانستند نحوه مهندسی سلول‌های چربی را سفارشی کنند تا سلول‌ها منابع انرژی خاصی را مصرف کنند. به عنوان مثال، محققان سلول‌های چربی را طوری مهندسی کردند که تومورهای پانکراس را برای مولکولی که این سلول‌های سرطانی به آن نیاز دارند، یعنی یوریدین، شکست دهند.
دکتر بیون گفت: «درمان‌های مرسوم سرطان مانند شیمی‌درمانی و پرتودرمانی در درجه اول بر کشتن مستقیم سلول‌های سرطانی تمرکز دارند. در مقابل، AMT یک رویکرد درمانی غیرسمی ارائه می‌دهد که با رقابت استراتژیک با سلول‌های سرطانی برای مواد مغذی ضروری، رشد تومور را مختل می‌کند.»
استفاده بالقوه از سلول‌های چربی در توسعه درمان‌ها
بدن انسان دو نوع اصلی چربی دارد. چربی سفید که رایج‌تر است، انرژی را ذخیره می‌کند و می‌تواند در بروز بیماری‌هایی مانند چاقی نقش داشته باشد، در حالی که چربی قهوه‌ای -که گاهی اوقات “چربی خوب” نامیده می‌شود- انرژی را ذخیره کرده و آن انرژی را برای کمک به حفظ دمای پایدار بدن می‌سوزاند.
وقتی بدن سرد است، سلول‌های چربی قهوه‌ای فعال می‌شوند تا از گلوکز، چربی و اسیدهای آمینه برای تولید گرما استفاده کنند. سلول‌های چربی دارای ساختارهای تولیدکننده انرژی فراوانی به نام میتوکندری هستند و رنگ قهوه‌ای سلول‌ها از آهن موجود در میتوکندری ناشی می‌شود.
دکتر آهیتوف و همکار فوق دکترای او در آن زمان، های نگوین، با الهام از مطالعه‌ای که نشان می‌داد سرما رشد تومور را در موش‌ها کند می‌کند، به توسعه AMT پرداختند. محققان نتیجه گرفتند که در آن مطالعه، سرما باعث فعال شدن سلول‌های چربی قهوه‌ای و مصرف مقادیر زیادی گلوکز، سوخت حیاتی برای سلول‌های سرطانی، شد.
دکتر آهیتوف و دکتر نگوین که مجذوب این نتایج شده بودند، تصمیم گرفتند درمانی برای سرطان بر اساس سلول‌های چربی ابداع کنند که نیازی به سرما نداشته باشد. آنها تصمیم گرفتند تا حدی با چربی سفید کار کنند زیرا چربی قهوه‌ای که عمدتاً در اطراف شانه‌ها یافت می‌شود، با افزایش سن افراد فعالیت کمتری پیدا می‌کند.
دکتر آهیتوف گفت: «وقتی صحبت از توسعه روش‌های درمانی برای بیماری‌هایی مانند سرطان می‌شود، سلول‌های چربی عموماً نادیده گرفته می‌شوند.» اما او ادامه داد که این سلول‌ها ویژگی‌هایی دارند که آنها را به کاندیداهای قوی برای استفاده در روش‌های درمانی تبدیل می‌کند.
برای مثال، سلول‌های چربی می‌توانند هورمون‌ها و سایر موادی را ترشح کنند که می‌توانند به درمان بیماری کمک کنند. و سلول‌های چربی که از یک فرد جمع‌آوری، اصلاح و به آن فرد بازگردانده می‌شوند، بعید است که باعث ایجاد پاسخ ایمنی شوند.
تبدیل سلول‌های چربی سفید به سلول‌های چربی قهوه‌ای
محققان برای تبدیل سلول‌های چربی سفید انسان به مصرف‌کنندگان حریص مواد مغذی، ژنی را که در تولید انرژی در سلول‌ها نقش دارد، اصلاح کردند. این ژن، UCP1، در سلول‌های چربی قهوه‌ای فعال است اما معمولاً در سلول‌های چربی سفید غیرفعال است. این تغییر ژنتیکی، سلول‌های چربی سفید را به سلول‌های چربی قهوه‌ای تبدیل می‌کند.
محققان در آزمایش اولیه خود، سلول‌های چربی مهندسی‌شده انسانی و سلول‌های سرطانی انسان را در نوع خاصی از ظرف کشت میکروب (پتری دیش) پرورش دادند. سلول‌های چربی و سلول‌های سرطانی در محفظه‌های جداگانه‌ای قرار داشتند، اما مواد مغذی مانند گلوکز را به اشتراک می‌گذاشتند.
در پایان آزمایش، سلول‌های تومور آنقدر کم شده بودند که محققان فکر کردند اشتباه کرده‌اند. دکتر آهیتوف گفت: «ما آزمایش را چندین بار تکرار کردیم و همچنان به همان نتیجه رسیدیم. ما بسیار هیجان‌زده بودیم.»
وقتی تیم او آزمایش‌هایی را با استفاده از مدل‌های سه‌بعدی تومور (ارگانوئید) و سپس روی موش‌ها انجام داد، سلول‌های چربی مهندسی‌شده صرف نظر از نوع سرطان، همانطور که محققان امیدوار بودند، به عملکرد خود ادامه دادند.
جنیفر روزنبلوث، پزشک و دارای مدرک دکترا، از مرکز جامع سرطان خانواده هلن دیلر UCSF، توضیح داد که سلول‌های مهندسی‌شده مانند “خلاءهای انرژی” رفتار می‌کردند و سوختی را که سلول‌های سرطانی در تومورها برای زنده ماندن نیاز دارند، از بین می‌بردند.
دکتر روزنبلوث افزود: “به نظر می‌رسید که AMT رشد تومور را اساساً در تمام مدل‌های توموری که آزمایش کردیم، کاهش می‌دهد.”
استثنا موش‌هایی بودند که با رژیم‌های غذایی پرچرب یا پرگلوکز تغذیه می‌شدند. این درمان در موش‌هایی که با این رژیم‌ها تغذیه می‌شدند، به خوبی موش‌هایی که با رژیم‌های غذایی متعادل تغذیه می‌شدند، عمل نکرد. دکتر آهیتوف گفت، این یافته از این ایده پشتیبانی می‌کند که رقابت برای مواد مغذی باعث کوچک شدن تومورها در موش‌ها شده است.
او گفت: «وقتی مواد مغذی در محیط تومور فراوان باشند، ممکن است سلول‌های چربی مهندسی‌شده نتوانند برای به دست آوردن این منابع، سلول‌های تومور را شکست دهند.»
رساندن سلول‌های مهندسی‌شده به بدن
تیمی به رهبری دکتر تجال دسای، مهندس زیست‌پزشکی و محقق دانشگاه براون، داربست‌هایی را برای «جای دادن» سلول‌های چربی مهندسی‌شده ایجاد کردند تا بتوان آنها را به صورت کنترل‌شده در بدن موش‌ها کاشت و سپس در صورت نیاز بازیابی کرد.
دکتر دسای، که رهبری یک تیم تحقیقاتی در UCSF را نیز بر عهده دارد، گفت: «کلید توسعه این سازه‌ها استفاده از ماده‌ای بود که از عملکرد سلول‌ها پشتیبانی کند و با بدن زیست‌سازگار باشد.»
برای نویسندگان این مطالعه، نشان دادن اینکه می‌توان با برداشتن سلول‌های چربی کاشته‌شده از بدن، AMT را متوقف کرد، بخش مهمی از مطالعه بود. آنها گفتند اگر فردی دچار عوارض بالینی پیش‌بینی‌نشده‌ای از این درمان شود، ممکن است پزشکان مجبور شوند AMT را خاموش کنند.
سوالات بی‌پاسخ در مورد AMT
دکتر آهیتوف هشدار داد که قبل از اینکه این درمان روی انسان‌ها آزمایش شود، برای درک بهتر و بهبود سلول‌های مهندسی‌شده، کار بیشتری لازم است. تیم او قصد دارد سلول‌های مهندسی‌شده‌ای را مطالعه کند که در آنها فعالیت چندین ژن به جای فقط یک ژن واحد افزایش یافته است.
محققان همچنین مایلند درباره مکانیسم‌های زیربنایی نتایج مطالعه خود اطلاعات بیشتری کسب کنند. اگرچه به نظر می‌رسد رقابت برای مواد مغذی، راه اصلی کند کردن پیشرفت سرطان توسط AMT بوده است، اما ممکن است عوامل دیگری نیز وجود داشته باشد.
دکتر آهیتوف گفت: «این امکان وجود دارد که سلول‌های چربی مهندسی‌شده بتوانند کل برنامه متابولیک حیوان را بهبود بخشند.»
برای بررسی سوالات دیگر در مورد AMT، تحقیقات بیشتری لازم است.
برای مثال، مشخص نیست که سلول‌های چربی مهندسی‌شده تا چه مدت ممکن است در بدن انسان فعال بمانند و بنابراین، اثرات سرکوب‌کننده تومور آنها تا چه مدت می‌تواند ادامه داشته باشد. سوال دیگر این است که آیا سلول‌های سرطانی می‌توانند با ایجاد راه‌های جایگزین برای جبران از دست دادن مواد مغذی، در برابر AMT مقاوم شوند یا خیر.
دکتر بیون گفت: «اگرچه هدف AMT گرسنگی دادن به سلول‌های تومور با هدایت مصرف مواد مغذی به سلول‌های چربی قهوه‌ای مهندسی‌شده است، اما تعیین اینکه آیا این رقابت متابولیکی می‌تواند بر سلول‌های طبیعی و سالم نیز تأثیر بگذارد، مهم خواهد بود.»
او ادامه داد، اثربخشی AMT ممکن است در بین بیماران به دلیل تفاوت‌های متابولیک فردی، ویژگی‌های تومورها و عوامل ژنتیکی یا محیطی متفاوت باشد.
دکتر بیون گفت: «درک این متغیرها برای بهینه‌سازی نتایج درمان و شناسایی بیمارانی که به احتمال زیاد از این رویکرد بهره‌مند می‌شوند، بسیار مهم خواهد بود.»
دکتر آهیتوف خاطرنشان کرد، همانطور که دانشمندان چنین سوالاتی را در مورد سلول‌های چربی مهندسی‌شده بررسی می‌کنند، ممکن است استفاده از AMT را در سایر شرایط سلامتی مانند دیابت نیز بررسی کنند.
او گفت: «ما امیدواریم دانشمندان این فناوری را به کار گیرند و از سلول‌های چربی مهندسی‌شده به روش‌های مختلفی استفاده کنند. دیدن نتایج این کار در چند سال آینده هیجان‌انگیز خواهد بود.»
تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش
نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک
