سرطان معده منتشر ارثی (Hereditary Diffuse Gastric Cancer; HDGC) یک سندرم سرطان ارثی با الگوی وراثت اتوزوم غالب است که خطر ابتلای فرد به سرطان معده منتشر و سرطان پستان لوبولار را افزایش می‌دهد. HDGC با وجود واریانت‌های پاتوژنیک ژرم‌لاین در ژن CDH1 تعریف می‌شود؛ ژنی که پروتئین اتصال‌دهندهٔ بین‌سلولی E-کادهرین را کُد می‌کند. در بیماران دارای واریانت‌های پاتوژنیک CDH1، سرطان معده در مراحل اولیه با کانون‌های داخل‌مخاطی کارسینوم سلول‌های حلقه‌نگینی (signet ring cell carcinoma) مشخص می‌شود، در حالی‌که سرطان معده پیشرفته به‌صورت کارسینوم منتشر با چسبندگی ضعیف بروز می‌کند که تنها تعداد اندکی سلول حلقه‌نگینی تیپیک دارد [1].

در حاملان واریانت‌های پاتوژنیک CDH1، خطر تجمعی مادام‌العمر ابتلا به سرطان معده منتشر (تا سن ۸۰ سالگی) در مردان بین ۳۷٪ تا ۷۰٪ و در زنان بین ۲۵٪ تا ۸۳٪ گزارش شده است [2-5]. میانگین سن تشخیص سرطان معده می‌تواند از ۳۸ تا ۸۰ سال متغیر باشد و زودترین سن گزارش‌شده برای تشخیص ۱۴ سالگی است [2-4,6,7]. خطر مادام‌العمر ابتلا به سرطان پستان لوبولار (تا سن ۸۰ سالگی) در زنانی که حامل واریانت پاتوژنیک CDH1 هستند، ۳۹٪ تا ۵۵٪ است. میانگین سن تشخیص سرطان پستان لوبولار بین ۴۶ تا ۵۰ سال گزارش شده است [2,4,8]. برآوردهای اخیر خطر سرطان معده و سرطان پستان لوبولار حتی کمتر از این اعداد هستند [9]، زیرا معیارهای بالینی برای انجام آزمایش‌های ژنتیکی در حال کمتر سخت‌گیرانه شدن است. این پدیده در سایر سندرم‌های سرطان ارثی، مانند سرطان پستان و تخمدان ارثی و سندرم لینچ، نیز مشاهده شده است.

واریانت‌های پاتوژنیک در ژن دوم، CTNNA1، در تعداد اندکی از خانواده‌های مبتلا به HDGC شناسایی شده‌اند. این ژن پروتئین اتصال‌دهندهٔ چسبندگی سلولی کاتنین آلفا-۱ را کُد می‌کند [10,11]. سن شروع سرطان معده در حاملان تأییدشدهٔ واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1 از ۲۲ تا ۷۲ سال متغیر است. نخستین مطالعه‌ای که برآورد نفوذپذیری (penetrance) CTNNA1 را ارائه داد، خطر مادام‌العمر ابتلا به سرطان معده را تا ۵۷٪ در خانواده‌های ثبت‌شده در پایگاه‌های اروپایی سرطان‌های ارثی گزارش کرد [12]. مشخص نیست که آیا واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1 خطر سرطان پستان را افزایش می‌دهند یا خیر [13]. با توجه به دانش محدود دربارهٔ شیوع و نفوذپذیری واریانت‌های پاتوژنیک CTNNA1، بسیاری از آزمایشگاه‌های تجاری انجام آزمایش ژنتیکی بالینی برای این ژن را ارائه نمی‌کنند.

منابع:

1. van der Post RS, Gullo I, Oliveira C, et al.: Histopathological, Molecular, and Genetic Profile of Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Current Knowledge and Challenges for the Future. Adv Exp Med Biol 908: 371-91, 2016. [PUBMED Abstract]
2. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al.: Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 121 (6): 1348-53, 2001. [PUBMED Abstract]
3. Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al.: Comparison of CDH1 Penetrance Estimates in Clinically Ascertained Families vs Families Ascertained for Multiple Gastric Cancers. JAMA Oncol 5 (9): 1325-1331, 2019. [PUBMED Abstract]
4. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al.: Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 56 (12): 838-843, 2019. [PUBMED Abstract]
5. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015. [PUBMED Abstract]
6. Delgado E, León-Ponte M, Villahermosa ML, et al.: Analysis of HIV type 1 protease and reverse transcriptase sequences from Venezuela for drug resistance-associated mutations and subtype classification: a UNAIDS study. AIDS Res Hum Retroviruses 17 (8): 753-8, 2001. [PUBMED Abstract]
7. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al.: Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 36 (12): 873-80, 1999. [PUBMED Abstract]
8. Corso G, Intra M, Trentin C, et al.: CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam Cancer 15 (2): 215-9, 2016. [PUBMED Abstract]
9. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 52 (6): 361-74, 2015. [PUBMED Abstract]
10. Majewski IJ, Kluijt I, Cats A, et al.: An α-E-catenin (CTNNA1) mutation in hereditary diffuse gastric cancer. J Pathol 229 (4): 621-9, 2013. [PUBMED Abstract]
11. Benusiglio PR, Colas C, Guillerm E, et al.: Clinical implications of CTNNA1 germline mutations in asymptomatic carriers. Gastric Cancer 22 (4): 899-903, 2019. [PUBMED Abstract]
12. Coudert M, Drouet Y, Delhomelle H, et al.: First estimates of diffuse gastric cancer risks for carriers of CTNNA1 germline pathogenic variants. J Med Genet 59 (12): 1189-1195, 2022. [PUBMED Abstract]
13. Clark DF, Michalski ST, Tondon R, et al.: Loss-of-function variants in CTNNA1 detected on multigene panel testing in individuals with gastric or breast cancer. Genet Med 22 (5): 840-846, 2020. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

مقدمه

سندرم لینچ شایع‌ترین سندرم ارثی سرطان کولورکتال (CRC) است و تقریباً 3٪ از کل موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال را تشکیل می‌دهد. این یک بیماری اتوزومال غالب است که توسط واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های MMR MLH1 (mutL homolog 1)، MSH2 (mutS homolog 2)، MSH6 (mutS homolog 6) و PMS2 (جداسازی پس از میوز 2) و همچنین ژن EPCAM (مولکول چسبندگی سلولی اپیتلیال، که قبلاً با نام TACSTD1 شناخته می‌شد ) ایجاد می‌شود، که در آن حذف در EPCAM باعث خاموش شدن اپی‌ژنتیکی MSH2 می‌شود . سندرم لینچ همچنین با استعداد ابتلا به چندین تظاهرات خارج روده‌ای، از جمله آدنوم‌های چربی و سرطان‌های آندومتر و تخمدان‌ها، معده، روده کوچک، کارسینوم سلول انتقالی حالب‌ها و لگنچه کلیه، سیستم کبدی-صفراوی، پانکراس و مغز همراه است. سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ، MSI را نشان می‌دهند. بنابراین، آزمایش تومور، علاوه بر سابقه خانوادگی، جزء کلیدی در تشخیص سندرم لینچ است. آزمایش جهانی تومور برای همه سرطان‌های روده بزرگ (CRC) اکنون به عنوان یک استراتژی برای غربالگری سندرم لینچ و شناسایی افرادی که ممکن است متعاقباً از آزمایش ژنتیکی رده زایا بهره‌مند شوند، توصیه می‌شود. غربالگری و استراتژی‌های نظارت فشرده بر سرطان، از جمله کولونوسکوپی مکرر، همراه با جراحی‌های کاهش‌دهنده خطر، از ارکان اصلی در بیماران مبتلا به سندرم لینچ هستند.

سابقه سندرم لینچ

بین سال‌های 1913 تا 1993، گزارش‌های موردی متعددی از خانواده‌هایی با افزایش آشکار سرطان روده بزرگ (CRC) گزارش شد. با جمع‌آوری مجموعه‌ای از این گزارش‌ها، ویژگی‌های بالینی مشخصی پدیدار شدند: سن پایین در شروع سرطان روده بزرگ؛ خطر بالای تومورهای کولورکتال همزمان (و متاکرونوس)؛ درگیری ترجیحی کولون راست؛ بهبود پیامد بالینی؛ و طیف وسیعی از نواحی خارج کولونی مرتبط از جمله آندومتر، تخمدان‌ها، سایر نواحی دستگاه گوارش، اپیتلیوم ادراری، مغز و پوست (تومورهای سباسه). اصطلاحاتی مانند سندرم خانوادگی سرطانی و سرطان کولورکتال غیرپولیپی ارثی (HNPCC) برای توصیف این بیماری استفاده شد [1].

اصطلاح سندرم لینچ جایگزین HNPCC شد و به مواردی اطلاق می‌شود که در آنها می‌توان اساس ژنتیکی را با اطمینان به یک واریانت بیماری‌زای رده زایا در یک ژن MMR مرتبط دانست. علاوه بر این، HNPCC گمراه‌کننده است زیرا بسیاری از بیماران پولیپ دارند و بسیاری تومورهایی غیر از CRC دارند.

با افزایش شناخت خانواده‌هایی که به عنوان مستعد ژنتیکی برای ابتلا به سرطان کولورکتال در نظر گرفته می‌شدند، تحقیقات برای یافتن علت ایجادکننده منجر به توسعه معیارهای آمستردام در سال 1990 شد [2]، معیارهای آمستردام در ابتدا برای شناسایی خانواده‌های پرخطر مورد استفاده قرار می‌گرفت و شامل موارد زیر بود: سه یا چند مورد سرطان کولورکتال در طول دو یا چند نسل، که حداقل یکی از آنها قبل از 50 سالگی تشخیص داده شده باشد، و هیچ مدرکی از FAP وجود نداشته باشد.

در سال 1987، حذف کروموزومی بخش کوچکی از 5q منجر به شناسایی پیوند ژنتیکی بین FAP و این ناحیه ژنومی شد،[3] که ژن APC در نهایت در سال 1991 از آن کلون شد [4]. این امر منجر به جستجو برای پیوند مشابه در خانواده‌های مشکوک به سندرم لینچ شد که موارد متعددی از CRC به ارث رسیده به صورت اتوزومال غالب و شروع زودهنگام توسعه سرطان را داشتند. ژن APC یکی از چندین ژن (همراه با DCC و MCC) بود که در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را برآورده می‌کردند، ارزیابی شد، اما هیچ پیوندی در بین خویشاوندان لینچ یافت نشد. در سال 1993، یک جستجوی گسترده در سراسر ژنوم منجر به شناسایی یک جایگاه مستعد کروموزوم 2 کاندید در خانواده‌های بزرگ شد. هنگامی که MSH2 ، اولین ژن مرتبط با سندرم لینچ، توالی‌یابی شد، از الگوهای واریانت سوماتیک در تومورهای CRC مشخص شد که احتمالاً خانواده ژن‌های MMR در آن دخیل بوده‌اند. متعاقباً ژن‌های MMR بیشتری از جمله MLH1 ، MSH6 و PMS2 به سندرم لینچ مرتبط شدند. سندرم لینچ اکنون به اختلال ژنتیکی ناشی از یک واریانت ژرم‌لاین در یکی از این ژن‌های MMR DNA اشاره دارد که آن را از سایر خوشه‌های خانوادگی سرطان کولورکتال متمایز می‌کند.

در سال ۲۰۰۹، حذف ژن EPCAM در رده زایا به عنوان یکی دیگر از علل غیرفعال شدن MSH2 در غیاب یک واریانت بیماری‌زای زایا در MSH2 شناسایی شد . این واریانت در EPCAM منجر به هیپرمتیلاسیون پروموتر MSH2 شد . بنابراین، EPCAM که یک ژن DNA MMR نیست، در سندرم لینچ نیز نقش دارد و اکنون به طور معمول در بیماران در معرض خطر همراه با ژن‌های DNA MMR ذکر شده در بالا آزمایش می‌شود.

تعریف خانواده‌های سندرم لینچ

خانواده‌هایی که شیوع سرطان روده بزرگ (CRC) در آنها بیشتر بود و احتمال استعداد ژنتیکی در آنها وجود داشت، در ابتدا بر اساس معیارهای سابقه خانوادگی و همچنین سابقه شخصی ابتلا به سرطان روده بزرگ در سنین پایین، به عنوان مبتلا به سندرم لینچ طبقه‌بندی می‌شدند. با ظهور آزمایش‌های تشخیصی مولکولی تومور و کشف تغییرات رده زایا مرتبط با سندرم لینچ، معیارهای بالینی در حال حاضر به دلیل عملکرد ضعیفشان، از محبوبیت افتاده‌اند. با این حال، استفاده از آنها یا تخمین‌های خطر ارائه شده توسط مدل‌های پیش‌بینی سندرم لینچ، ممکن است در بین افرادی که سابقه شخصی سرطان ندارند اما سابقه خانوادگی آنها نشان دهنده سندرم لینچ است، یا برای افرادی که مبتلا به سرطان روده بزرگ هستند اما توموری برای آزمایش تشخیصی مولکولی ندارند، قابل اجرا باشد.

اولین معیارها برای تعریف خانواده‌های سندرم لینچ توسط نشست گروه همکاری بین‌المللی در آمستردام در سال 1990 تعیین شد و به عنوان معیارهای آمستردام شناخته می‌شوند [2]. این معیارهای تحقیقاتی محدود به تشخیص سرطان کولورکتال خانوادگی بودند. در سال 1999، معیارهای آمستردام اصلاح شدند تا برخی از سرطان‌های خارج روده بزرگ، عمدتاً سرطان آندومتر، را نیز شامل شوند [5]. این معیارها یک رویکرد کلی برای شناسایی خانواده‌های سندرم لینچ ارائه می‌دهند، اما جامع در نظر گرفته نمی‌شوند. تقریباً نیمی از خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را رعایت می‌کنند، واریانتهای بیماری‌زای قابل تشخیصی ندارند [7].

معیارهای آمستردام I (1990):

1. یکی از اعضای خانواده قبل از ۵۰ سالگی به سرطان روده بزرگ مبتلا شده باشد.
2. دو نسل آسیب دیده.
3. سه نفر از بستگان مبتلا، که یکی از آنها خویشاوند نزدیک دو نفر دیگر بود.
4. FAP باید حذف شود.
5. تومورها باید با بررسی پاتولوژی تأیید شوند.

معیار آمستردام II (1999):

• مشابه معیارهای آمستردام I، اما تومورهای آندومتر، روده کوچک، حالب یا لگنچه کلیه می‌توانند جایگزین یک CRC واجد شرایط دیگر شوند.

این معیارها متعاقباً فراتر از اهداف تحقیقاتی برای شناسایی کاندیداهای بالقوه برای آزمایش میکروستلایت‌ها و رده زایا مورد استفاده قرار گرفتند. با این حال، معیارهای آمستردام نتوانست بخش قابل توجهی از خویشاوندان سندرم لینچ را شناسایی کند؛ خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام I را داشتند اما شواهدی از MSI نداشتند و فاقد واریانت ژرم‌لاین بیماری‌زا در ژن MMR DNA بودند، به عنوان سرطان کولورکتال خانوادگی نوع X شناخته شدند.

با توجه به ویژگی بارز MSI مرتبط با تومورهای سندرم لینچ و محدودیت‌های معیارهای آمستردام مربوط به حساسیت پایین، دستورالعمل‌های Bethesda در سال 1997 معرفی شدند. دستورالعمل‌های Bethesda ترکیبی از ویژگی‌های بالینی، هیستوپاتولوژیک و سابقه سرطان خانوادگی هستند که مواردی از سرطان کولورکتال (CRC) را که نیاز به غربالگری تومور MSI دارند، شناسایی می‌کنند. دستورالعمل‌های Bethesda (با تجدیدنظر بعدی در سال 2004) برای هدف قرار دادن بیمارانی تدوین شده‌اند که ارزیابی تومورهای CRC برای کمبود MMR در آنها باید در نظر گرفته شود و برای بهبود حساسیت معیارهای بالینی مورد استفاده برای شناسایی افرادی که کاندید تجزیه و تحلیل DNA جهش‌یافته هستند [7، 8].

دستورالعمل‌های Bethesda (۱۹۹۷):

1. سرطان در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را دارند.
2. وجود دو سرطان مرتبط با سندرم لینچ، شامل سرطان‌های کولورکتال همزمان و متاکرونوس یا سرطان‌های خارج روده بزرگ مرتبط. [ توجه: سرطان آندومتر، تخمدان، معده، کبد و صفراوی یا روده کوچک یا کارسینوم سلول انتقالی لگنچه کلیه یا حالب. ]
3. وجود سرطان کولورکتال (CRC) و یک خویشاوند نزدیک مبتلا به سرطان کولورکتال و/یا سرطان خارج روده بزرگ مرتبط با سندرم لینچ و/یا آدنوم کولورکتال؛ یکی از سرطان‌ها قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده باشد و آدنوم قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده باشد.
4. سرطان روده بزرگ یا سرطان آندومتر که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است.
5. سرطان کولورکتال سمت راست با الگوی تمایز نیافته (جامد/کریبریفرم) در هیستوپاتولوژی که قبل از سن ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: توپر/کریبریفرم به عنوان کارسینوم با تمایز ضعیف یا تمایز نیافته متشکل از صفحات نامنظم و جامد از سلول‌های بزرگ ائوزینوفیلیک و حاوی فضاهای کوچک غده مانند تعریف می‌شود. ]
6. سرطان کولورکتال با سلول حلقه‌ای-مهره‌ای که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: بیش از ۵۰٪ از سلول‌های حلقه‌ای-مهره‌ای تشکیل شده‌اند. ]
7. آدنوم‌هایی که قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده‌اند.

دستورالعمل‌های اصلاح‌شده‌ی بتسدا (۲۰۰۴)*:

1. سرطان کولورکتال (CRC) در فردی با سن کمتر از ۵۰ سال تشخیص داده شده است.
2. وجود تومورهای همزمان، متاکرونوس کولورکتال یا سایر تومورهای مرتبط با سندرم لینچ.**
3. سرطان کولورکتال با ویژگی‌های پاتولوژیک مرتبط با MSI بالا (MSI-H) که در فردی کمتر از ۶۰ سال تشخیص داده شده است. [ توجه: وجود لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور، واکنش لنفوسیتی شبه کرون، تمایز موسینوس/حلقه مهری، یا الگوی رشد مدولاری. ]
4. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که حداقل در یکی از اعضای خانواده زیر ۵۰ سال تشخیص داده شده باشد.
5. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که در هر سنی در دو نفر از بستگان درجه دو (FDR) یا بستگان درجه دو (SDR) تشخیص داده شده باشد.

*برای اینکه تومور برای آزمایش MSI در نظر گرفته شود، باید یک معیار وجود داشته باشد.

**تومورهای مرتبط با سندرم لینچ شامل تومورهای کولورکتال، آندومتر، معده، تخمدان، پانکراس، حالب و لگنچه کلیه، مجاری صفراوی و مغز؛ آدنوم‌های غدد سباسه و کراتوآکانتوم‌ها در سندرم مویر-توره؛ و کارسینوم روده کوچک است.[8، 9]

اگرچه دستورالعمل‌های Bethesda توانستند نسبت به معیارهای آمستردام، نسبت بالاتری از ناقلان سندرم لینچ را شناسایی کنند، اما همچنان تقریباً 30٪ از خانواده‌های مبتلا به سندرم لینچ را از قلم انداختند [10]. علاوه بر این، دستورالعمل‌های Bethesda به طور مداوم در عمل بالینی برای شناسایی زیرمجموعه‌ای از افراد مبتلا به CRC که باید آزمایش تومور MSI انجام دهند، مورد استفاده قرار نگرفتند. این دستورالعمل‌ها توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی دست و پا گیر و دشوار برای به خاطر سپردن تلقی می‌شدند و فرصت ارجاع برای ارزیابی ژنتیکی از دست می‌رفت [11].

با ظهور رویکردهای جایگزین، از جمله آزمایش جهانی تمام موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال (CRC) برای MSI (صرف نظر از سن در زمان تشخیص یا سابقه خانوادگی سرطان)، معیارهای بالینی برای سندرم لینچ منسوخ شده‌اند. در حالی که دستورالعمل‌های Bethesda برای افراد مبتلا به سرطان در نظر گرفته شده بود، عملکرد آنها در افراد غیرمبتلا به سرطان هنوز هم ممکن است مفید باشد. با توجه به روش‌های محدود موجود برای ارزیابی افراد غیرمبتلا به سندرم لینچ، سابقه خانوادگی و استفاده از معیارهای بالینی ممکن است در شناسایی افرادی که نیاز به ارزیابی و آزمایش ژنتیکی بیشتر دارند، مناسب باشد.

مدل‌های ارزیابی ریسک بالینی که احتمال وجود یک واریانت بیماری‌زای ژن MMR را پیش‌بینی می‌کنند

از آنجا که ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی به طور ناکارآمد از معیارهای بالینی برای انتخاب افراد مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) برای ارجاع ژنتیکی و ارزیابی سندرم لینچ استفاده می‌کنند، مدل‌های پیش‌بینی بالینی مبتنی بر کامپیوتر در سال ۲۰۰۶ به عنوان روش‌های جایگزین برای ارائه ارزیابی سیستماتیک خطر ژنتیکی برای سندرم لینچ توسعه داده و معرفی شدند. مدل‌های خطر شامل مدل‌های PREMM (مدل پیش‌بینی برای جهش‌های ژنی) هستند [15-12].

چهار مدل (PREMM[1،2،6]، PREMMplus، MMRpredict و MMRpro) احتمال حمل یک واریانت بیماری‌زا در یکی از ژن‌های MMR زیر را در یک فرد تعیین می‌کنند: MLH1 ، MSH2 و MSH6 . مدل PREMM(1،2،6) متعاقباً گسترش یافت تا پیش‌بینی واریانتهای بیماری‌زای PMS2 و EPCAM (PREMM5) را نیز شامل شود [15]. در حالی که PREMM5، MMRpredict و MMRpro مختص سندرم لینچ هستند، PREMMplus خطر داشتن یک واریانت بیماری‌زا در یکی از 19 ژن (از جمله هر پنج ژن سندرم لینچ) را در یک فرد تعیین می‌کند [16]. با این حال، مشخص نیست که آیا یکی از این مدل‌ها برای پیش‌بینی زمان ابتلای فرد به سندرم لینچ ترجیح داده می‌شود یا خیر.

اگرچه همه مدل‌ها برای یک هدف ایجاد شده‌اند، اما در نحوه توسعه و متغیرهای مورد استفاده برای پیش‌بینی خطر متفاوت هستند. علاوه بر این، جمعیت‌هایی که در آنها اعتبارسنجی شده‌اند، ویژگی‌های خاص هر مدل را نشان می‌دهند که ممکن است بر دقت تأثیر بگذارد [16-26]. تصمیم‌گیری در مورد اینکه از کدام مدل در فرآیند ارزیابی خطر استفاده شود ، هم به محیط بالینی که در آن اعمال می‌شود و هم به جمعیت بیمار مورد ارزیابی بستگی دارد. پیش‌بینی‌های MMRpro، اندازه خانواده و بستگان غیرمبتلا، امکان گنجاندن داده‌های تومور مولکولی در تجزیه و تحلیل خطر و گزینه پیش‌بینی وضعیت حامل واریانت بیماری‌زا پس از آزمایش رده زایا را در نظر می‌گیرد. محدودیت اصلی در استفاده گسترده از MMRpro در عمل معمول، نیاز به وارد کردن داده‌ها از کل شجره‌نامه (از جمله افراد بدون سرطان) است که نسبتاً زمان‌بر است. بهترین کاربرد آن احتمالاً به عنوان یک ابزار مشاوره ژنتیکی در یک کلینیک تخصصی پرخطر یا محیط تحقیقاتی است، زیرا دسترسی به آن نیز محدود است. مزایای اصلی PREMM شامل سهولت استفاده، در دسترس بودن به عنوان یک ابزار آنلاین و اعتبارسنجی گسترده آن، از جمله در یک محیط خود-اجرا در یک کلینیک گوارش است [27] این مدل شامل پیش‌بینی خطر بر اساس سابقه سرطان شخصی و خانوادگی تا SDR برای طیف وسیعی از سرطان‌های خارج روده بزرگ است. با این حال، این مدل اندازه خانواده را در نظر نمی‌گیرد و ممکن است احتمال وجود یک واریانتبیماری‌زا را در شجره‌نامه‌ای که شامل چندین عضو مسن خانواده است که به سرطان کولورکتال یا سرطان آندومتر مبتلا نشده‌اند، بیش از حد تخمین بزند. با توجه به سهولت استفاده از مدل PREMM (در مطالعات اعتبارسنجی، زمان کمتری نسبت به MMRpro صرف می‌شود) [27]، ممکن است توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی متنوعی که هدف اصلی آنها شناسایی بیمارانی است که باید برای ارزیابی ژنتیکی ارجاع داده شوند، مورد استفاده قرار گیرد و احتمالاً در فرآیند تصمیم‌گیری پیش از آزمایش بیشترین کاربرد را خواهد داشت. استفاده از MMRpredict ممکن است به طور کلی به دلیل تخمین‌های خطر کمتر دقیق آن [28] هنگام استفاده برای ارزیابی خانواده‌های مبتلا به سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ و افراد مسن مبتلا به CRC محدود باشد؛ این مدل با استفاده از داده‌های موارد CRC با شروع جوان (بیمارانی که در سن کمتر از 55 سال تشخیص داده شده‌اند) توسعه داده شده است و بدخیمی‌های خارج روده بزرگ را شامل نمی‌شود. علاوه بر این، این مدل نتایج آزمایش تومور را در بر نمی‌گیرد یا تخمین‌های خطر پس از عمل را بر اساس نتایج توالی‌یابی ژن ارائه نمی‌دهد. در نهایت، PREMMplus احتمال یافتن یک واریانت بیماری‌زا را در یک پنل چند ژنی از 19 ژن با نفوذ بالا و متوسط ​​​​ارزیابی می‌کند و محدود به ژن‌های مرتبط با CRC نیست [16].

به طور کلی، شواهد فراوانی وجود دارد که نشان می‌دهد هر یک از این مدل‌ها دارای ویژگی‌های عملکردی برتر از نظر حساسیت، ویژگی و ارزش‌های پیش‌بینی مثبت و منفی هستند که استفاده از آنها را در مقایسه با دستورالعمل‌های بالینی موجود برای تشخیص و ارزیابی سندرم لینچ تأیید می‌کند. به دلیل محیط‌های بالینی متنوعی که یک ارائه دهنده خدمات درمانی می‌تواند در آن فردی را برای سندرم لینچ ارزیابی کند، مدل‌های پیش‌بینی یک استراتژی بالقوه عملی و مفید برای شناسایی سیستماتیک افراد در معرض خطر، چه مبتلا به سرطان کولورکتال باشند و چه نباشند، ارائه می‌دهند.

خلاصه

در نتیجه، وجود MSI تومور در سرطان‌های روده بزرگ، همراه با سابقه شخصی و خانوادگی قانع‌کننده سرطان، آزمایش ژنتیک ژرم‌لاین را برای سندرم لینچ ضروری می‌کند و اکثر دستورالعمل‌های بالینی چنین رویکردی را ارائه می‌دهند. این دستورالعمل‌ها، مشاوره ژنتیکی و استراتژی‌های آزمایش را با غربالگری بالینی و اقدامات درمانی ترکیب می‌کنند. ارائه دهندگان خدمات درمانی و بیماران می‌توانند از این دستورالعمل‌ها برای درک بهتر گزینه‌های موجود و تصمیمات کلیدی استفاده کنند.

منبع:

1. Boland CR, Troncale FJ: Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med 100 (5): 700-1, 1984. [PUBMED Abstract]
2. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al.: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34 (5): 424-5, 1991. [PUBMED Abstract]
3. Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, et al.: Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 328 (6131): 614-6, 1987 Aug 13-19. [PUBMED Abstract]
4. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al.: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66 (3): 589-600, 1991. [PUBMED Abstract]
5. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al.: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116 (6): 1453-6, 1999. [PUBMED Abstract]
6. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al.: Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 293 (16): 1979-85, 2005. [PUBMED Abstract]
7. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 89 (23): 1758-62, 1997. [PUBMED Abstract]
8. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (4): 261-8, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Laghi L, Bianchi P, Roncalli M, et al.: Re: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (18): 1402-3; author reply 1403-4, 2004. [PUBMED Abstract]
10. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al.: Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (35): 5783-8, 2008. [PUBMED Abstract]
11. Grover S, Stoffel EM, Bussone L, et al.: Physician assessment of family cancer history and referral for genetic evaluation in colorectal cancer patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2 (9): 813-9, 2004. [PUBMED Abstract]
12. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, et al.: Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 354 (26): 2751-63, 2006. [PUBMED Abstract]
13. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R, et al.: The PREMM(1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations based on cancer history. Gastroenterology 140 (1): 73-81, 2011. [PUBMED Abstract]
14. Chen S, Wang W, Lee S, et al.: Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1479-87, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Kastrinos F, Uno H, Ukaegbu C, et al.: Development and Validation of the PREMM5 Model for Comprehensive Risk Assessment of Lynch Syndrome. J Clin Oncol 35 (19): 2165-2172, 2017. [PUBMED Abstract]
16. Yurgelun MB, Uno H, Furniss CS, et al.: Development and Validation of the PREMMplus Model for Multigene Hereditary Cancer Risk Assessment. J Clin Oncol 40 (35): 4083-4094, 2022. [PUBMED Abstract]
17. Kastrinos F, Allen JI, Stockwell DH, et al.: Development and validation of a colon cancer risk assessment tool for patients undergoing colonoscopy. Am J Gastroenterol 104 (6): 1508-18, 2009. [PUBMED Abstract]
18. Balaguer F, Balmaña J, Castellví-Bel S, et al.: Validation and extension of the PREMM1,2 model in a population-based cohort of colorectal cancer patients. Gastroenterology 134 (1): 39-46, 2008. [PUBMED Abstract]
19. Balmaña J, Balaguer F, Castellví-Bel S, et al.: Comparison of predictive models, clinical criteria and molecular tumour screening for the identification of patients with Lynch syndrome in a population-based cohort of colorectal cancer patients. J Med Genet 45 (9): 557-63, 2008. [PUBMED Abstract]
20. Green RC, Parfrey PS, Woods MO, et al.: Prediction of Lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 101 (5): 331-40, 2009. [PUBMED Abstract]
21. Kastrinos F, Steyerberg EW, Balmaña J, et al.: Comparison of the clinical prediction model PREMM(1,2,6) and molecular testing for the systematic identification of Lynch syndrome in colorectal cancer. Gut 62 (2): 272-9, 2013. [PUBMED Abstract]
22. Khan O, Blanco A, Conrad P, et al.: Performance of Lynch syndrome predictive models in a multi-center US referral population. Am J Gastroenterol 106 (10): 1822-7; quiz 1828, 2011. [PUBMED Abstract]
23. Pouchet CJ, Wong N, Chong G, et al.: A comparison of models used to predict MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers. Ann Oncol 20 (4): 681-8, 2009. [PUBMED Abstract]
24. Monzon JG, Cremin C, Armstrong L, et al.: Validation of predictive models for germline mutations in DNA mismatch repair genes in colorectal cancer. Int J Cancer 126 (4): 930-9, 2010. [PUBMED Abstract]
25. Kastrinos F, Balmaña J, Syngal S: Prediction models in Lynch syndrome. Fam Cancer 12 (2): 217-28, 2013. [PUBMED Abstract]
26. Balmaña J, Stockwell DH, Steyerberg EW, et al.: Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1469-78, 2006. [PUBMED Abstract]
27. Luba DG, DiSario JA, Rock C, et al.: Community Practice Implementation of a Self-administered Version of PREMM1,2,6 to Assess Risk for Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (1): 49-58, 2018. [PUBMED Abstract]
28. Kastrinos F, Ojha RP, Leenen C, et al.: Comparison of Prediction Models for Lynch Syndrome Among Individuals With Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 108 (2): , 2016. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

نام سندرم‌های مستعد سرطان روده بزرگ که در ابتدا در دهه‌های ۱۸۰۰ و ۱۹۰۰ توسط یافته‌های بالینی آنها توصیف شده بودند، اغلب منعکس کننده پزشک یا بیمار و خانواده مرتبط با این سندرم بودند (به عنوان مثال، سندرم گاردنر، سندرم تورکوت، سندرم مویر-توره، سندرم لینچ ، سندرم پوتز-جگرز [PJS]، سندرم بانایان-رایلی-رووالکابا و سندرم کودن). این سندرم‌ها با افزایش خطر ابتلا به آدنوکارسینوم روده بزرگ در طول عمر مرتبط بودند. اکثراً تصور می‌شد که آنها الگوهای وراثتی اتوزومال غالب دارند. پولیپ‌های آدنوماتوز روده بزرگ مشخصه چهار مورد اول بودند، در حالی که هامارتوم‌ها مشخصه سه مورد آخر بودند.

با توسعه پروژه ژنوم انسانی و شناسایی ژن آدنوماتوز پولیپوز کولی (APC) روی کروموزوم 5q در سال 1990، همپوشانی و تفاوت‌های بین این سندرم‌های خانوادگی آشکار شد. سندرم گاردنر و پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) مترادف نشان داده شدند و هر دو توسط واریانتهای بیماری‌زا در ژن APC ایجاد می‌شوند. FAP ضعیف‌شده (AFAP) به عنوان سندرمی با آدنوم‌ها و تظاهرات خارج روده‌ای کمتر به دلیل واریانت بیماری‌زای APC در انتهای 3′ یا 5′ ژن شناخته شد. پولیپوز مرتبط با MUTYH یا همان (MAP) به عنوان یک سندرم پولیپ آدنوماتوز جداگانه با وراثت اتوزومال مغلوب شناخته شد. پس از شناسایی واریانتهای بیماری‌زا، خطر مطلق سرطان کولورکتال (CRC) برای ناقلین واریانتهای بیماری‌زا بهتر قابل ارزیابی بود (به جدول 3 مراجعه کنید).

جدول 3. خطرات مطلق سرطان کولورکتال (CRC) برای ناقلین واریانتهای بیماری‌زا در سندرم‌های ارثی CRC

با این اکتشافات، آزمایش ژنتیک و مدیریت ریسک امکان‌پذیر شد. آزمایش ژنتیک به جستجوی واریانت‌ها در ژن‌های مستعد سرطان شناخته شده با استفاده از تکنیک‌های متنوع اشاره دارد. آزمایش ژنتیکی جامع شامل تعیین توالی کل ناحیه کدکننده یک ژن، مرزهای اینترون – اگزون (محل‌های پیرایش) و ارزیابی بازآرایی‌ها، حذف‌ها یا سایر تغییرات در تعداد کپی (با تکنیک‌هایی مانند تکثیر پروب وابسته به اتصال چندگانه [MLPA] یا Southern blot) است. با وجود تجربه گسترده انباشته شده که به تشخیص واریانت‌های بیماری‌زا از واریانت‌ها و پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم کمک می‌کند ، آزمایش ژنتیک گاهی اوقات واریانت‌هایی با اهمیت نامشخص (VUS) را شناسایی می‌کند که نمی‌توان از آنها برای اهداف پیش‌بینی استفاده کرد.

منابع:

1. Bussey HJ: Familial Polyposis Coli: Family Studies, Histopathology, Differential Diagnosis, and Results of Treatment. The Johns Hopkins University Press, 1975.
2. Burt RW, Leppert MF, Slattery ML, et al.: Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 127 (2): 444-51, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Choi YH, Cotterchio M, McKeown-Eyssen G, et al.: Penetrance of colorectal cancer among MLH1/MSH2 carriers participating in the colorectal cancer familial registry in Ontario. Hered Cancer Clin Pract 7 (1): 14, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, et al.: Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 305 (22): 2304-10, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Møller P, Seppälä T, Bernstein I, et al.: Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 66 (3): 464-472, 2017. [PUBMED Abstract]
6. Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, et al.: Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 102 (3): 193-201, 2010. [PUBMED Abstract]
7. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al.: MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 119 (4): 807-14, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Hearle N, Schumacher V, Menko FH, et al.: Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res 12 (10): 3209-15, 2006. [PUBMED Abstract]
9. Coburn MC, Pricolo VE, DeLuca FG, et al.: Malignant potential in intestinal juvenile polyposis syndromes. Ann Surg Oncol 2 (5): 386-91, 1995. [PUBMED Abstract]
10. Desai DC, Neale KF, Talbot IC, et al.: Juvenile polyposis. Br J Surg 82 (1): 14-7, 1995. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تءیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

ژن‌های اصلی

ژن‌های اصلی به عنوان ژن‌هایی تعریف می‌شوند که برای ایجاد بیماری لازم و کافی هستند و واریانتهای بیماری‌زای مهم (مثلاً بی‌معنی، بدمعنی، تغییر چارچوب) ژن به عنوان مکانیسم‌های سببی در نظر گرفته می‌شوند. ژن‌های اصلی معمولاً ژن‌هایی در نظر گرفته می‌شوند که در اختلالات تک ژنی دخیل هستند و بیماری‌های ناشی از ژن‌های اصلی اغلب نسبتاً نادر هستند. اکثر واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های اصلی منجر به خطر بسیار بالای بیماری می‌شوند و تشخیص نقش عوامل محیطی اغلب دشوار است[ 1 ]. از نظر تاریخی، اکثر ژن‌های اصلی مستعد سرطان روده بزرگ با استفاده از تجزیه و تحلیل پیوستگی با استفاده از خانواده‌های پرخطر شناسایی شده‌اند . بنابراین، این معیارها به دلیل طراحی مطالعه، طبق تعریف برآورده شده‌اند.

عملکرد ژن‌های اصلی سرطان کولورکتال (CRC) در طول دهه گذشته به خوبی مشخص شده است [2]. ژن‌های سرکوبگر تومور، مهم‌ترین دسته از ژن‌های مسئول سندرم‌های سرطان ارثی را تشکیل می‌دهند و نماینده دسته‌ای از ژن‌های مسئول پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP)، سندرم لینچ و سندرم پولیپوز نوجوانان (JPS) و موارد دیگر هستند. جدول 2 ژن‌هایی را که خطر قابل توجهی برای ابتلا به CRC ایجاد می‌کنند، به همراه بیماری‌های مربوطه آنها خلاصه می‌کند.

جدول 2. ژن‌های مرتبط با استعداد بالای ابتلا به سرطان کولورکتال

نرخ انواع بیماری زا De Novo

تا دهه ۱۹۹۰، تشخیص سندرم‌های پولیپوز ارثی ژنتیکی بر اساس تظاهرات بالینی و سابقه خانوادگی بود. اکنون که برخی از ژن‌های دخیل در این سندرم‌ها شناسایی شده‌اند، مطالعات اندکی تلاش کرده‌اند تا میزان تنوع بیماری‌زای خودبه‌خودی ( میزان تنوع بیماری‌زای جدید) را در این جمعیت‌ها تخمین بزنند. جالب توجه است که تصور می‌شود FAP، JPS، سندرم پوتز-جگرز، سندرم کودن و سندرم بانایان-رایلی-رووالکابا همگی دارای میزان بالایی از واریانتهای بیماری‌زای خودبه‌خودی، در محدوده 25 تا 30 درصد، هستند [ 3-5]، در حالی که تخمین‌های واریانتهای بیماری‌زای جدید در ژن‌های MMR مرتبط با سندرم لینچ پایین و در محدوده 0.9 تا 5 درصد در نظر گرفته می‌شوند [ 6-8 ]. به نظر می‌رسد این تخمین‌ها از میزان واریانتهای بیماری‌زای خودبه‌خودی در سندرم لینچ با تخمین‌های میزان‌های غیرپدری در جمعیت‌های مختلف (0.6 تا 3.3 درصد) همپوشانی دارند [ 9-11] که باعث می‌شود میزان واریانتهای بیماری‌زای جدید برای سندرم لینچ در مقایسه با میزان‌های نسبتاً بالای آن در سایر سندرم‌های پولیپوز، بسیار پایین به نظر برسد.

پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی و خطر ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC)

به طور گسترده پذیرفته شده است که تجمع خانوادگی سرطان روده بزرگ، خارج از محدوده سندرم‌های خانوادگی سرطان روده بزرگ که به خوبی شناخته شده‌اند، نیز رخ می‌دهد [ 12]. بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک، خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در یکی از بستگان درجه یک (FDR) یک فرد مبتلا می‌تواند خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را در طول عمر فرد 2 تا 4.3 برابر افزایش دهد.[ 13] خطر نسبی (RR) و خطر مطلق سرطان روده بزرگ برای دسته‌های مختلف سابقه خانوادگی در جدول 1 تخمین زده شده است . علاوه بر این، خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در طول عمر در بستگان درجه یک افراد مبتلا به آدنوم‌های روده بزرگ نیز افزایش می‌یابد [14]. میزان خطر به سن تشخیص مورد شاخص، میزان خویشاوندی مورد شاخص با مورد در معرض خطر و تعداد بستگان مبتلا بستگی دارد. در حال حاضر اعتقاد بر این است که بسیاری از موارد با خطر متوسط ​​و کم تحت تأثیر تغییرات در ژن‌های منفرد با نفوذ کم یا ترکیبی از ژن‌های با نفوذ کم هستند [ 15]. با توجه به تأثیر سلامت عمومی بر شناسایی علت این افزایش خطر، جستجوی شدیدی برای ژن‌های مسئول در حال انجام است.

انتظار می‌رود هر جایگاه ژنی تأثیر نسبتاً کمی بر خطر ابتلا به سرطان کولورکتال داشته باشد و تجمع خانوادگی چشمگیری که در سندرم لینچ یا FAP دیده می‌شود را ایجاد نکند. با این حال، در ترکیب با سایر جایگاه‌های ژنتیکی رایج و/یا عوامل محیطی، انواعی از این نوع ممکن است خطر ابتلا به سرطان کولورکتال را به طور قابل توجهی تغییر دهند. این نوع از تغییرات ژنتیکی اغلب به عنوان پلی‌مورفیسم شناخته می‌شوند. اکثر جایگاه‌های ژنی که چندشکلی هستند هیچ تأثیری بر خطر بیماری یا صفات انسانی ندارند (پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم)، در حالی که آن‌هایی که با تفاوت در خطر ابتلا به بیماری یا یک صفت انسانی (هرچند نامحسوس) مرتبط هستند، گاهی اوقات پلی‌مورفیسم‌های مرتبط با بیماری یا پلی‌مورفیسم‌های مرتبط با عملکرد نامیده می‌شوند. هنگامی که چنین تنوعی شامل تغییراتی در تک نوکلئوتیدهای DNA باشد، به آن‌ها انواع تک نوکلئوتیدی (SNV) گفته می‌شود.

چندین مطالعه‌ی ارتباط در سطح ژنوم (GWAS) با مجموعه‌ای نسبتاً بزرگ و غیرانتخابی از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) انجام شده است که از نظر الگوهای پلی‌مورفیسم در ژن‌های کاندید و ناشناس در سراسر ژنوم ارزیابی شده‌اند.[ 16-19 ] استفاده از اسکن‌های در سطح ژنوم در هزاران مورد و گروه کنترل سرطان کولورکتال منجر به کشف چندین SNV رایج و کم‌خطر سرطان کولورکتال شده است که می‌توان آن‌ها را در کاتالوگ GWAS موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی یافت.

هدف این مطالعات، شناسایی SNVهایی بوده است که ممکن است خطر ابتلا به سرطان کولورکتال را تا حدی افزایش دهند. این طبقه‌بندی خطر می‌تواند با تأثیرگذاری بر تصمیم‌گیری بیمار در مورد سن شروع/پایان غربالگری سرطان کولورکتال و مدت زمان بین مطالعات غربالگری، قابلیت استفاده از غربالگری سرطان کولورکتال را به طور بالقوه افزایش دهد. علاقه فزاینده‌ای به استفاده از SNVها برای گسترش ارزیابی خطر سلول‌های زایا وجود دارد. این امر می‌تواند از جستجوی صرف اشکال تک‌ژنی استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال با نفوذ بالا/متوسط ​​به جستجوی اشکال استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال با خطر چندژنی گسترش یابد، که ممکن است کاربرد وسیع‌تری در جمعیت عمومی داشته باشد. علاوه بر این، مطالعات متعددی بررسی کرده‌اند که آیا می‌توان از نمرات خطر چندژنی (PRS) برای شخصی‌سازی ارزیابی خطر سرطان کولورکتال در افراد با خطر متوسط ​​ابتلا به سرطان کولورکتال استفاده کرد یا خیر. [ 20، 21] در حالی که داده‌های رو به رشد در مورد SNVها و PRS خطر سرطان کولورکتال امیدوارکننده بوده‌اند، PRS در حال حاضر در محیط‌های بالینی معمول استفاده نمی‌شوند و از نظر بالینی برای هدایت استفاده از روش‌های غربالگری سرطان کولورکتال قابل اجرا در نظر گرفته نمی‌شوند. مطالعات اجرایی رسمی برای تجزیه و تحلیل اینکه چگونه PRS می‌تواند ارزیابی خطر و غربالگری CRC را در مراقبت‌های بالینی معمول هدایت کند، ضروری است.

APC I1307K

پلی‌مورفیسم APC I1307K شایسته توجه ویژه است، زیرا معمولاً در افراد با تبار یهودی اشکنازی که تحت آزمایش چند ژنی (پانل) قرار می‌گیرند، شناسایی می‌شود [22 ، 23] و با افزایش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) مرتبط است؛ با این حال، باعث پولیپوز روده بزرگ نمی‌شود. پلی‌مورفیسم I1307K تقریباً منحصراً در افراد با تبار یهودی اشکنازی رخ می‌دهد و منجر به افزایش دو برابری خطر ابتلا به آدنوم‌ها و آدنوکارسینوماهای روده بزرگ در مقایسه با جمعیت عمومی می‌شود [24 ، 25]. پلی‌مورفیسم I1307K ناشی از انتقال از T به A در نوکلئوتید 3920 در ژن APC است و به نظر می‌رسد به دلیل این واقعیت که این امر منجر به ایجاد یک توالی کدکننده ریزماهواره A8 می‌شود، ناحیه‌ای با جهش‌پذیری بیش از حد ایجاد می‌کند [24]. اگرچه در حال حاضر سنجش‌های بالینی برای ارزیابی پلی‌مورفیسم APC I1307K در دسترس است، اما خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ مرتبط با آن به اندازه‌ای بالا نیست که استفاده معمول از آنها را پشتیبانی کند. بر اساس داده‌های موجود، هنوز مشخص نیست که آیا وضعیت ناقل بودن I1307K باید راهنمای تصمیم‌گیری در مورد سن شروع غربالگری، تعداد دفعات غربالگری یا انتخاب استراتژی غربالگری باشد یا خیر.

منابع:

1. Caporaso N, Goldstein A: Cancer genes: single and susceptibility: exposing the difference. Pharmacogenetics 5 (2): 59-63, 1995. [PUBMED Abstract]
2. Vogelstein B, Kinzler KW: Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 10 (8): 789-99, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Aretz S, Uhlhaas S, Caspari R, et al.: Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet 12 (1): 52-8, 2004. [PUBMED Abstract]
4. Westerman AM, Entius MM, Boor PP, et al.: Novel mutations in the LKB1/STK11 gene in Dutch Peutz-Jeghers families. Hum Mutat 13 (6): 476-81, 1999. [PUBMED Abstract]
5. Schreibman IR, Baker M, Amos C, et al.: The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol 100 (2): 476-90, 2005. [PUBMED Abstract]
6. Morak M, Laner A, Scholz M, et al.: Report on de-novo mutation in the MSH2 gene as a rare event in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol 20 (11): 1101-5, 2008. [PUBMED Abstract]
7. Plasilova M, Zhang J, Okhowat R, et al.: A de novo MLH1 germ line mutation in a 31-year-old colorectal cancer patient. Genes Chromosomes Cancer 45 (12): 1106-10, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Win AK, Jenkins MA, Buchanan DD, et al.: Determining the frequency of de novo germline mutations in DNA mismatch repair genes. J Med Genet 48 (8): 530-4, 2011. [PUBMED Abstract]
9. Anderson KG: How well does paternity confidence match actual paternity? Evidence from worldwide nonpaternity rates. Curr Anthropol 47 (3): 513-20, 2006. Also available onlineExit Disclaimer. Last accessed May 13, 2025.
10. Sasse G, Müller H, Chakraborty R, et al.: Estimating the frequency of nonpaternity in Switzerland. Hum Hered 44 (6): 337-43, 1994 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
11. Voracek M, Haubner T, Fisher ML: Recent decline in nonpaternity rates: a cross-temporal meta-analysis. Psychol Rep 103 (3): 799-811, 2008. [PUBMED Abstract]
12. Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, et al.: Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer. WHO Collaborating Centre for the Prevention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ 68 (5): 655-65, 1990. [PUBMED Abstract]
13. Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P: Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 42 (2): 216-27, 2006. [PUBMED Abstract]
14. Johns LE, Houlston RS: A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 96 (10): 2992-3003, 2001. [PUBMED Abstract]
15. Wei C, Peng B, Han Y, et al.: Mutations of HNRNPA0 and WIF1 predispose members of a large family to multiple cancers. Fam Cancer 14 (2): 297-306, 2015. [PUBMED Abstract]
16. Houlston RS, Webb E, Broderick P, et al.: Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer. Nat Genet 40 (12): 1426-35, 2008. [PUBMED Abstract]
17. Houlston RS, Cheadle J, Dobbins SE, et al.: Meta-analysis of three genome-wide association studies identifies susceptibility loci for colorectal cancer at 1q41, 3q26.2, 12q13.13 and 20q13.33. Nat Genet 42 (11): 973-7, 2010. [PUBMED Abstract]
18. Whiffin N, Hosking FJ, Farrington SM, et al.: Identification of susceptibility loci for colorectal cancer in a genome-wide meta-analysis. Hum Mol Genet 23 (17): 4729-37, 2014. [PUBMED Abstract]
19. Peters U, Jiao S, Schumacher FR, et al.: Identification of Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Tumors in a Genome-Wide Meta-analysis. Gastroenterology 144 (4): 799-807.e24, 2013. [PUBMED Abstract]
20. Kastrinos F, Kupfer SS, Gupta S: Colorectal Cancer Risk Assessment and Precision Approaches to Screening: Brave New World or Worlds Apart? Gastroenterology 164 (5): 812-827, 2023. [PUBMED Abstract]
21. Sassano M, Mariani M, Quaranta G, et al.: Polygenic risk prediction models for colorectal cancer: a systematic review. BMC Cancer 22 (1): 65, 2022. [PUBMED Abstract]
22. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, et al.: Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol 3 (4): 464-471, 2017. [PUBMED Abstract]
23. Boursi B, Sella T, Liberman E, et al.: The APC p.I1307K polymorphism is a significant risk factor for CRC in average risk Ashkenazi Jews. Eur J Cancer 49 (17): 3680-5, 2013. [PUBMED Abstract]
24. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al.: Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 17 (1): 79-83, 1997. [PUBMED Abstract]
25. Lothe RA, Hektoen M, Johnsen H, et al.: The APC gene I1307K variant is rare in Norwegian patients with familial and sporadic colorectal or breast cancer. Cancer Res 58 (14): 2923-4, 1998. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

نکات مهم در رابطه با ژنتیک سرطان کلورکتال

وراثت و خطر

عواملی که نشان‌دهنده‌ی نقش ژنتیک در سرطان کولورکتال هستند عبارتند از:

(1) سابقه‌ی خانوادگی قوی سرطان کولورکتال و/یا پولیپ؛

(2) سرطان‌های اولیه‌ی متعدد در بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال؛

(3) وجود سرطان‌های دیگر در خانواده‌ی مرتبط با سندرم‌های شناخته‌شده‌ای که باعث خطر ارثی سرطان کولورکتال می‌شوند، مانند سرطان آندومتر؛ و

(4) سن پایین در زمان تشخیص سرطان کولورکتال.

سرطان کولورکتال ارثی معمولاً با الگوی اتوزومال غالب به ارث می‌رسد، اگرچه دو سندرم با الگوی اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسند (پولیپوز مرتبط با MUTYH و NTHL1). حداقل سه مدل کامپیوتری معتبر برای تخمین احتمال اینکه یک فرد مبتلا به سرطان، حامل یک واریانت بیماری‌زا در ژن ترمیم عدم تطابق (MMR) مرتبط با سندرم لینچ، شایع‌ترین سندرم ارثی CRC، باشد، در دسترس است. این مدل‌ها شامل مدل‌های پیش‌بینی MMRpro، MMRpredict و PREMM5 (مدل پیش‌بینی برای جهش‌های ژنی) هستند. افرادی که خطر کمی آنها در PREMM5، 2.5٪ یا بیشتر یا در MMRpro و MMRpredict، 5٪ یا بیشتر باشد، برای ارزیابی ژنتیکی و آزمایش توصیه می‌شوند.

ژن‌ها و سندرم‌های مرتبط

سرطان کولورکتال ارثی دو شکل کاملاً شناخته‌شده دارد:

(1) پولیپوز (شامل پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی [FAP] و FAP ضعیف‌شده [AFAP] که توسط گونه‌های بیماری‌زا در ژن APC ایجاد می‌شوند؛ و پولیپوز مرتبط با MUTYH که توسط گونه‌های بیماری‌زا در ژن MUTYH ایجاد می‌شود)؛ و

(2) سندرم لینچ (که اغلب به عنوان سرطان کولورکتال غیرپولیپی ارثی شناخته می‌شود) که توسط گونه‌های بیماری‌زای رده زایا در ژن‌های DNA MMR ( MLH1 ، MSH2 ، MSH6 و PMS2) و EPCAM ایجاد می‌شود. سایر سندرم‌های CRC و ژن‌های مرتبط با آنها شامل الیگوپولیپوز (POLE ، POLD1)، NTHL1، سندرم پولیپوز نوجوانان (BMPR1A ،SMAD4)، سندرم کودن (PTEN) و سندرم پوتز-جگرز (STK11) هستند. بسیاری از این سندرم‌ها با سرطان‌های خارج روده بزرگ و سایر تظاهرات نیز مرتبط هستند. سندرم پولیپوز دندانه‌دار، که با ظاهر پولیپ‌های هیپرپلاستیک مشخص می‌شود، به نظر می‌رسد یک جزء خانوادگی داشته باشد، اما اساس ژنتیکی آن ناشناخته است. تاریخچه طبیعی برخی از این سندرم‌ها هنوز در حال توصیف است. بسیاری از خانواده‌های دیگر تجمع CRC و/یا آدنوم‌ها را نشان می‌دهند، اما هیچ ارتباط آشکاری با یک سندرم ارثی قابل شناسایی ندارند و در مجموع به عنوان CRC خانوادگی شناخته می‌شوند. علاوه بر این، اکثر افراد مبتلا به CRC که قبل از 50 سالگی تشخیص داده می‌شوند و سابقه خانوادگی سرطان ندارند، هیچ گونه بیماری‌زایی مرتبط با یک سندرم سرطان ارثی ندارند.جستجوهای گسترده در سطح ژنوم، نویدبخش شناسایی آلل‌های شایع و کم‌نفوذ حساسیت برای بسیاری از بیماری‌های پیچیده، از جمله سرطان کولورکتال (CRCs) هستند، اما کاربرد بالینی این یافته‌ها همچنان نامشخص است.

مدیریت بالینی

در بسیاری از مراکز، ارزیابی سندرم لینچ برای همه افراد مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) تازه تشخیص داده شده، از طریق آزمایش مولکولی تومور برای ارزیابی کمبود MMR، به استاندارد مراقبت تبدیل شده است. یک رویکرد غربالگری جهانی برای آزمایش تومور پشتیبانی می‌شود که در آن همه موارد CRC صرف نظر از سن در زمان تشخیص یا برآورده شدن معیارهای بالینی موجود برای سندرم لینچ ارزیابی می‌شوند. یک رویکرد مقرون به صرفه‌تر گزارش شده است که در آن همه بیماران 70 سال یا کمتر مبتلا به CRC و بیماران مسن‌تر که دستورالعمل‌های اصلاح‌شده بتسدا را رعایت می‌کنند، برای سندرم لینچ آزمایش می‌شوند. ارزیابی تومور اغلب با آزمایش ایمونوهیستوشیمی برای بیان پروتئین‌های MMR مرتبط با سندرم لینچ یا آزمایش ناپایداری ریزماهواره (MSI)، آزمایش BRAF و تجزیه و تحلیل‌های هیپرمتیلاسیون MLH1 آغاز می‌شود.کولونوسکوپی برای غربالگری و نظارت بر سرطان کولورکتال (CRC) معمولاً در افراد مبتلا به سندرم‌های ارثی سرطان کولورکتال انجام می‌شود و با بهبود نتایج بقا همراه بوده است. به عنوان مثال، نشان داده شده است که نظارت بر بیماران مبتلا به سندرم لینچ با کولونوسکوپی هر ۱ تا ۲ سال و در یک مطالعه تا ۳ سال، میزان بروز و مرگ و میر سرطان کولورکتال را کاهش می‌دهد. نظارت خارج روده‌ای نیز بسته به سایر سرطان‌های مرتبط با این سندرم، یک روش اصلی برای برخی از سندرم‌های ارثی سرطان کولورکتال است. به عنوان مثال، نشان داده شده است که نظارت منظم آندوسکوپی دوازدهه در بیماران FAP باعث بهبود بقا می‌شود. همچنین نشان داده شده است که جراحی پیشگیرانه (کولکتومی) باعث بهبود بقا در بیماران مبتلا به FAP می‌شود. زمان و میزان جراحی کاهش‌دهنده خطر معمولاً به تعداد پولیپ‌ها، اندازه آنها، بافت‌شناسی و علائم بستگی دارد. برای بیماران مبتلا به سندرم لینچ و تشخیص سرطان کولورکتال (CRC)، برداشتن گسترده با CRC های متاکرونوس کمتر و اقدامات جراحی اضافی برای نئوپلازی کولورکتال نسبت به بیمارانی که تحت برداشتن قطعه‌ای برای CRC قرار می‌گیرند، همراه است. تصمیم جراحی باید سن بیمار، بیماری‌های همراه، مرحله بالینی تومور، عملکرد اسفنکتر و خواسته‌های بیمار را در نظر بگیرد.عوامل شیمی‌درمانی پیشگیرانه نیز در مدیریت FAP و سندرم لینچ مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. در بیماران FAP، سلکوکسیب و سولینداک با کاهش اندازه و تعداد پولیپ همراه بوده‌اند. یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده که اثربخشی سولینداک به همراه یک مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، ارلوتینیب، را در مقایسه با دارونما در بیماران FAP یا AFAP مبتلا به پولیپ اثنی‌عشر ارزیابی می‌کند، نشان داد که ارلوتینیب پتانسیل مهار پولیپ‌های اثنی‌عشر در بیماران FAP را دارد. یک کارآزمایی در حال انجام مشخص خواهد کرد که آیا دوزهای پایین‌تر ارلوتینیب به تنهایی به طور قابل توجهی بار پولیپ اثنی‌عشر را کاهش می‌دهد یا خیر. در یک کارآزمایی تصادفی بزرگ، نشان داده شد که استفاده از آسپرین (600 میلی‌گرم در روز) تأثیر پیشگیرانه‌ای بر بروز سرطان در بیماران سندرم لینچ دارد. دوزهای پایین‌تر در یک مطالعه در حال انجام در حال بررسی هستند.درمان‌های جدیدی که سیستم ایمنی را تحریک می‌کنند، در تومورهای دارای کمبود MMR، از جمله تومورهای مرتبط با سندرم لینچ، ارزیابی شده‌اند. نفوذ متراکم ایمنی و محیط غنی از سیتوکین در تومورهای دارای کمبود MMR ممکن است نتایج بالینی را بهبود بخشد. یک مسیر حیاتی که مسئول واسطه‌گری سرکوب ایمنی ناشی از تومور است، مسیر ایست بازرسی با واسطه مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی-1 (PD-1) است. دو مطالعه فاز 2 با استفاده از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی ضد PD-1 (پمبرولیزوماب و نیوولوماب) نتایج مطلوبی را نشان دادند، از جمله بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ رادیوگرافی و میزان کنترل بیماری در CRC متاستاتیک با کمبود MMR و MSI که در شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک قبلی پیشرفت کرده بودند. پمبرولیزوماب در سایر سرطان‌های غیرکولورکتال با کمبود MMR و MSI نیز فواید مشابهی را نشان داده است، اما در تومورهایی که در ریزماهواره‌ها پایدار هستند، چنین فایده‌ای نداشته است.

مسائل روانی-اجتماعی و رفتاری

عوامل روانی-اجتماعی بر تصمیمات مربوط به آزمایش ژنتیک برای خطر سرطان ارثی و استراتژی‌های مدیریت ریسک تأثیر می‌گذارند. میزان استفاده از مشاوره ژنتیک و آزمایش ژنتیک برای سندرم لینچ و FAP در مطالعات مختلف بسیار متفاوت است. عواملی که با مشاوره ژنتیک و انجام آزمایش در خانواده‌های مبتلا به سندرم لینچ مرتبط بوده‌اند عبارتند از: داشتن فرزند، تعداد بستگان مبتلا، خطر درک شده برای ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) و فراوانی افکار در مورد CRC. مطالعات روانشناسی، سطوح پایینی از پریشانی را، به ویژه در درازمدت، پس از آزمایش ژنتیک برای سندرم لینچ در هر دو گروه حاملان و غیرحاملان نشان داده‌اند. با این حال، مطالعات دیگر احتمال افزایش پریشانی پس از آزمایش ژنتیک برای FAP را نشان داده‌اند. نشان داده شده است که میزان غربالگری سرطان روده بزرگ و زنان در بین حاملان گونه‌های بیماری‌زای MMR در طول سال پس از افشای نتایج افزایش یافته یا حفظ می‌شود، در حالی که میزان غربالگری در بین غیرحاملان کاهش می‌یابد. مورد دوم قابل انتظار است زیرا توصیه‌های غربالگری برای افراد غیرمبتلا همان‌هایی هستند که برای جمعیت عمومی اعمال می‌شوند. مطالعاتی که متغیرهای کیفیت زندگی را در بیماران FAP اندازه‌گیری می‌کنند، نتایج در محدوده طبیعی را نشان می‌دهند. با این حال، این مطالعات نشان می‌دهد که جراحی کاهش‌دهنده خطر برای FAP ممکن است اثرات منفی بر کیفیت زندگی حداقل برای بخشی از افراد مبتلا داشته باشد. ارتباط بیماران با اعضای خانواده‌شان در مورد خطر ارثی سرطان کولورکتال پیچیده است؛ جنسیت، سن و میزان خویشاوندی از جمله عواملی هستند که بر افشای این اطلاعات تأثیر می‌گذارند. تحقیقات برای درک بهتر و پرداختن به مسائل روانی-اجتماعی و رفتاری در خانواده‌های پرخطر در حال انجام است.

تهیه و تنظیم: سیدطه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

محققان در تلاشند تا درک ما را در مورد چگونگی پیشگیری، تشخیص و درمان سرطان روده بزرگ افزایش دهند. آنها همچنین در حال بررسی عواملی هستند که بر رفتارهای غربالگری تأثیر می‌گذارند، چگونه می‌توان به تفاوت‌های موجود در نتایج رسیدگی کرد و میزان رو به افزایش سرطان روده بزرگ در افراد جوان‌تر را بررسی می‌کنند.

این مطلب برخی از جدیدترین تحقیقات سرطان کولورکتال، از جمله پیشرفت‌های بالینی که ممکن است به زودی به بهبود مراقبت‌ها منجر شوند، برنامه‌های تحت حمایت NCI که پیشرفت را تقویت می‌کنند، و یافته‌های مطالعات اخیر را برجسته می‌کند.

تحقیق در پیشگیری و تشخیص زودهنگام

غربالگری می‌تواند از طریق تشخیص رشدهای پیش‌سرطانی یا پولیپ‌ها، که می‌توانند قبل از سرطانی شدن برداشته شوند، از سرطان کولورکتال جلوگیری کند. همچنین می‌تواند به سرطان‌ کولورکتال اجازه دهد تا در مراحل اولیه، قبل از ایجاد علائم و زمانی که درمان ممکن است مؤثرتر باشد، تشخیص داده شوند.

آزمایش‌های غربالگری سرطان کولورکتال. این آزمایش‌ها شامل کولونوسکوپی، سیگموئیدوسکوپی، آزمایش‌های مبتنی بر مدفوع برای تشخیص خون مخفی (آزمایش ایمونوشیمیایی مدفوع (FIT) یا آزمایش خون مخفی مدفوع (FOBT)) و کولونوسکوپی مجازی می‌شود. ( برای اطلاعات بیشتر به آزمایش‌های غربالگری برای تشخیص سرطان کولورکتال و پولیپ مراجعه کنید.)

علیرغم وجود آزمایش‌های غربالگری مؤثر سرطان روده بزرگ، برخی افراد ترجیح می‌دهند غربالگری نشوند. برخی از دلایل ممکن است به دلیل ماهیت شخصی این روش‌ها، عدم توصیه پزشک، هزینه‌های قابل قبول یا عدم بیمه یا آماده‌سازی لازم برای کولونوسکوپی باشد.

آزمایش‌های مبتنی بر خون. آزمایش‌های مبتنی بر خون توسعه یافته‌اند که موادی را که توسط سلول‌های سرطانی روده بزرگ به خون ریخته می‌شوند، تجزیه و تحلیل می‌کنند. اگرچه این آزمایش‌ها هنوز در دستورالعمل‌های غربالگری گنجانده نشده‌اند، امید است که غربالگری ساده و سریع را امکان‌پذیر کنند.

در سال ۲۰۲۴، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) آزمایش خون جدیدی به نام Shield را برای افرادی که در معرض خطر متوسط ​​ابتلا به سرطان روده بزرگ هستند، تأیید کرد. در مطالعه‌ای روی ۸۰۰۰ نفر، این آزمایش سرطان‌های روده بزرگ را در بیش از ۸۳٪ از شرکت‌کنندگانی که در کولونوسکوپی مبتلا به سرطان روده بزرگ تشخیص داده شده بودند، تشخیص داد.

تکرار غربالگری یا پیگیری. دستورالعمل انجام کولونوسکوپی غربالگری هر 10 سال یکبار است، تا زمانی که نتایج طبیعی باشند. با این حال، اگر یک یا دو پولیپ کوچک و غیرسرطانی یافت شود، افراد معمولاً زودتر غربالگری مجدد انجام می‌دهند.

کارآزمایی پیشگیری از سرطان کولورکتال FORTE متعلق به NCI، اکنون در حال بررسی این موضوع است که آیا برخی از افراد دارای یک یا دو پولیپ کوچک می‌توانند 10 سال صبر کنند و سپس برای کولونوسکوپی دیگری مراجعه کنند. محققان با مقایسه دو گروه مورد مطالعه، یکی با کولونوسکوپی مجدد پس از 5 سال و دیگری با کولونوسکوپی مجدد پس از 10 سال، امیدوارند دریابند که آیا انتظار 10 ساله در پیشگیری از سرطان کولورکتال به اندازه معاینات پیگیری پس از 5 سال مفید است یا خیر. 

برای اینکه غربالگری سرطان روده بزرگ مؤثر باشد، افراد باید نتایج غیرطبیعی آزمایش را پیگیری کنند. NCI در حال تأمین بودجه تحقیقاتی برای درک بهتر چگونگی افزایش غربالگری کولونوسکوپی، از جمله چگونگی افزایش تکرار و پیگیری غربالگری‌ها است. مطالعاتی نیز در محیط‌های مراقبت‌های بهداشتی در حال انجام است تا راه‌هایی برای تأثیرگذاری بر تصمیم به غربالگری بررسی شود.

پیشگیری از سرطان روده بزرگ. تحقیقات در زمینه پیشگیری از سرطان روده بزرگ نیز ادامه دارد. مطالعات در حال بررسی این موضوع هستند که چگونه عوامل سبک زندگی ممکن است خطر ابتلا به این بیماری را کاهش دهند. به عنوان مثال، می‌توان به تحقیقات در زمینه  فعالیت بدنی اشاره کرد.

تحقیقات در درمان سرطان کولورکتال

برداشتن سرطان از طریق جراحی، رایج‌ترین درمان برای بسیاری از مراحل سرطان کولورکتال است. شیمی‌درمانی،  پرتودرمانی، درمان هدفمند، ایمونوتراپی،  ابلیشن با فرکانس رادیویی و کرایوسرجری، سایر درمان‌هایی هستند که بسته به مرحله سرطان، ممکن است برای درمان آن استفاده شوند.

به دلیل افزایش خطر عود، تفاوت در آناتومی و پیش‌آگهی ضعیف‌تر، درمان سرطان رکتوم ممکن است با سرطان روده بزرگ متفاوت باشد. اگرچه جراحی همچنان یک نوع درمان رایج برای سرطان رکتوم موضعی و پیشرفته موضعی است، اما افرادی که در برخی مراحل بیماری هستند ممکن است با پرتودرمانی، شیمی‌درمانی و/یا درمان هدفمند با یا بدون جراحی درمان شوند.

علاوه بر این درمان‌های استاندارد برای سرطان رکتوم، محققان همچنان به مطالعه درمان‌های جدید، مانند ایمونوتراپی، و ترکیبات جدید درمان‌های موجود در آزمایشات بالینی ادامه می‌دهند.

آزمایش‌های بالینی برای درمان سرطان کولورکتال شامل موارد زیر است:

• آزمایش ERASur در حال مقایسه افزودن درمان تخریبی به شیمی‌درمانی استاندارد در مقابل شیمی‌درمانی به تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته است که شروع به گسترش کرده است.
• یک کارآزمایی تحت حمایت NCI، یک درمان استاندارد (شیمی‌درمانی و به دنبال آن شیمی‌درمانی ترکیبی) را با شیمی‌درمانی و به دنبال آن شیمی‌درمانی ترکیبی که شامل یک داروی شیمی‌درمانی اضافی است، مقایسه می‌کند.  هدف این است که بفهمیم آیا داروی شیمی‌درمانی اضافی ممکن است احتمال پاسخ‌دهی سرطان را افزایش دهد و احتمالاً از نیاز به جراحی جلوگیری کند یا خیر. 

ایمونوتراپی برای بیماران مبتلا به سندرم لینچ یا سرطان کولورکتال MSI-H

تقریباً ۵٪ از موارد سرطان روده بزرگ به دلیل سندرم لینچ، یک اختلال ارثی ترمیم DNA، است. افراد مبتلا به این اختلال، معمولاً قبل از رسیدن به سن ۵۰ سالگی، خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را افزایش می‌دهند. تومورهای سرطان روده بزرگ سندرم لینچ جهش‌های زیادی دارند که ممکن است آنها را نسبت به ایمونوتراپی حساس‌تر کند.

افرادی که تومورهای کولورکتال آنها دارای یک ویژگی ژنتیکی به نام ناپایداری میکروستلایتی بالا ( MSI -H) یا نقص در فرآیندی به نام ترمیم عدم تطابق هستند، جهش‌های زیادی نیز در تومورهای خود دارند. حدود 15 درصد از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال مرحله II و III و حدود 5 درصد از مبتلایان به بیماری مرحله IV دارای تومورهای MSI-H هستند. 

• مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، نیوولوماب (اپدیوو)، ایپیلیموماب (یرووی) و پمبرولیزوماب (کیترودا)، همگی برای درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال در بیماران مبتلا به سندرم لینچ و در بیماران مبتلا به سرطان‌های MSI-H تأیید شده‌اند. 
• مطالعه COMMIT که توسط NCI پشتیبانی می‌شود،  در حال آزمایش افزودن آتزولیزوماب (تسنتریک)  به ترکیب شیمی‌درمانی و درمان هدفمند  بواسیزوماب (آواستین) برای درمان بیمارانی است که ترمیم ناقص عدم تطابق DNA دارند. امید است که ترکیب داروهایی که به روش‌های مختلف عمل می‌کنند، نتایج درمان را در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ بهبود بخشد.
• آزمایش اتمی تحت حمایت NCI در حال بررسی این موضوع است که آیا افزودن آتزولیزوماب به شیمی‌درمانی، نتایج را در افراد مبتلا به بیماری در مراحل اولیه (به‌ویژه سرطان روده بزرگ مرحله III) که در ترمیم عدم تطابق DNA دچار نقص هستند، بهبود می‌بخشد یا خیر. 

ترکیب ایمونوتراپی با سایر درمان‌ها برای بیماران بدون سندرم لینچ

مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال بدون سندرم لینچ و بیمارانی که سرطان آنها نقص ترمیم عدم تطابق ندارد  و MSI-H نیست، کمتر مؤثر بوده‌اند. (با این حال، اگر درگیری کبدی نداشته باشند، ایمونوتراپی ممکن است برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته مفید باشد.)

دانشمندان در حال حاضر عوامل مختلفی مانند داروهای شیمی درمانی، درمان‌های هدفمند و ویروس‌ها را در ترکیب با درمان مبتنی بر سیستم ایمنی آزمایش می‌کنند تا مشخص شود که آیا ترکیب انواع مختلف درمان‌ها در کشتن سلول‌های سرطانی مؤثر خواهد بود یا خیر.

استفاده از درمان‌های هدفمند برای سرطان کولورکتال متاستاتیک

استفاده از درمان‌های هدفمند علیه جهش‌های ژنتیکی که ممکن است باعث رشد تومور شوند، یکی دیگر از زمینه‌های کلیدی تحقیق برای سرطان متاستاتیک کولورکتال است. هدف، یافتن عواملی است که می‌توانند فعالیت پروتئین‌های غیرطبیعی تولید شده توسط این جهش‌ها را مسدود کنند. به عنوان مثال:

• داروی انکورافنیب (برافتووی) که پروتئین BRAF را هدف قرار می‌دهد، برای درمان برخی از بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ تأیید شده است. این دارو در ترکیب با ستوکسیماب (اربیتوکس) در بزرگسالان مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک که تومورهای آنها جهش خاصی در ژن BRAF دارد و قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند، استفاده می‌شود .
• اخیراً استفاده از انکورافنیب به همراه ستوکسیماب و ترکیب شیمی‌درمانی FOLFOX برای درمان خط اول افراد مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک که جهش شایع BRAF دارند، تأیید شده است.
• در یک کارآزمایی بالینی کوچک، داروی هدفمند دوستارلیماب (جِمپرلی) تومورها را در افراد مبتلا به سرطان رکتوم پیشرفته موضعی به طور کامل کوچک کرد. اکثر بیمارانی که حداقل به مدت ۲ سال تحت نظر بوده‌اند، عود بیماری نداشته‌اند.
• یک کارآزمایی تحت حمایت NCI نشان داد که سرطان کولورکتال که حاوی جهش در ژن BRAF است، به درمان با داروی vemurafenib (Zelboraf) در ترکیب با cetuximab و irinotecan (Camptosar) پاسخ می‌دهد. Vermurafentib پروتئین‌های جهش‌یافته B-Raf را در ترکیب با این دو دارو هدف قرار می‌دهد.
• ترکیبی از دو داروی هدفمند، توکاتینیب (توکیسا) و تراستوزوماب (هرسپتین)  برای افرادی که سرطان کولورکتال پیشرفته‌ای دارند که مقدار زیادی پروتئین به نام HER2 تولید می‌کند، تأیید شده است. (بیان بیش از حد HER2 در کمتر از 3٪ از افراد مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته مشاهده می‌شود.)

آزمایش بیوپسی مایع

بیوپسی‌های مایع، رویکرد جدید و امیدوارکننده‌ای هستند که برای تشخیص، تجزیه و تحلیل و ردیابی DNA، سلول‌ها و سایر موادی که از تومورها به مایعات بدن مانند خون و ادرار ریخته می‌شوند، مورد بررسی قرار گرفته‌اند. دانشمندان در حال آزمایش این روش برای تشخیص زودهنگام سرطان روده بزرگ، اندازه‌گیری پاسخ‌های درمانی، شناسایی مقاومت به درمان و نظارت بر عود بیماری هستند.

کارآزمایی بالینی نشان داد که آزمایش خون برای یافتن قطعاتی از ماده ژنتیکی (DNA) که توسط تومورها آزاد می‌شود، که به عنوان DNA تومور در گردش (ctDNA) شناخته می‌شود، می‌تواند بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ مرحله IIA را که ممکن است از درمان اضافی با شیمی‌درمانی پس از جراحی بهره‌مند شوند، شناسایی کند.

یک کارآزمایی در حال انجام، ctDNA را در افراد مبتلا به سرطان روده بزرگ مرحله II یا III بررسی می‌کند. هدف این است که مشخص شود چه نوع شیمی‌درمانی بر اساس وجود یا عدم وجود ctDNA برای بیمارانی که برای سرطان روده بزرگ خود جراحی شده‌اند، مفید خواهد بود. 

برنامه‌های تحقیقاتی تحت حمایت NCI

بسیاری از محققان تحت حمایت مالی NCI در محوطه NIH و در سراسر ایالات متحده و جهان، به دنبال راه‌هایی برای پرداختن مؤثرتر به سرطان روده بزرگ هستند. برخی از تحقیقات، بنیادی هستند و به بررسی سوالات متنوعی مانند مبانی بیولوژیکی سرطان و عوامل اجتماعی مؤثر بر خطر ابتلا به سرطان می‌پردازند. و برخی دیگر بالینی‌تر هستند و به دنبال تبدیل این اطلاعات اساسی به بهبود نتایج بیماران می‌باشند. برنامه‌های ذکر شده در زیر نمونه‌ای از تلاش‌های تحقیقاتی NCI در سرطان روده بزرگ است.

• مطالعه ژنتیکی ENLACE که توسط NCI پشتیبانی می‌شود، با هدف کسب اطلاعات بیشتر در مورد سرطان روده بزرگ در افراد اسپانیایی‌تبار و لاتین تبار، با هدف نهایی بهبود درمان‌ها برای این گروه جمعیتی انجام می‌شود. برای دستیابی به این هدف، دانشمندان همچنین در حال آزمایش راه‌هایی برای مشارکت بیشتر افراد این گروه در تحقیقات سرطان هستند.
• پژوهش مبتنی بر جمعیت برای بهینه‌سازی فرآیند غربالگری (PROSPR) یک شبکه تحت حمایت NCI است که تحقیقاتی را برای درک بهتر چگونگی بهبود کل فرآیند غربالگری سرطان (استخدام، غربالگری، تشخیص، ارجاع برای درمان) برای سرطان ریه، روده بزرگ و دهانه رحم در محیط‌های مراقبت‌های بهداشتی جامعه انجام می‌دهد.
• تسریع غربالگری و پیگیری سرطان کولورکتال از طریق علم اجرا (ACCIS) هدف این برنامه ترویج تحقیقات در زمینه غربالگری سرطان کولورکتال، پیگیری، ارجاع به مراکز درمانی و بهترین شیوه‌ها برای چگونگی افزایش مداخلات چند سطحی در مناطقی از ایالات متحده است که میزان غربالگری در آنها پایین‌تر از استانداردهای ملی است.
• ثبت خانوادگی سرطان روده بزرگ (CCFR) که توسط NCI تأمین مالی می‌شود، یک گروه بین‌المللی از هزاران بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ، بستگان آنها و افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به سرطان روده بزرگ و سایر سرطان‌ها هستند، ایجاد کرده است. بیش از 10،000 خانواده از ایالات متحده، کانادا، استرالیا و نیوزیلند ثبت شده‌اند. این پایگاه داده شامل بیش از 2000 فرد مبتلا به سندرم لینچ، از 781 خانواده است. 
• اسپورهای دستگاه گوارش (GI) NCI  بر تحقیقات انتقالی در سیستم گوارش تمرکز دارند. در حال حاضر، اسپورهای دستگاه گوارش بر سرطان‌های روده بزرگ، راست روده، مری، کبد، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST) و پانکراس تمرکز دارند که اکثر تشخیص‌های جدید را تشکیل می‌دهند.
• یک تیم از چالش‌های بزرگ سرطان ، سرطان روده بزرگ زودرس را هدف قرار می‌دهد. با درک مسیرها، عوامل خطر و مولکول‌های دخیل در توسعه بیماری.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.