جهش تکاملی در FasL و اثر آن بر سرطان

مقاله‌ای که در مجله Nature Communications منتشر شد، یک تفاوت کوچک ژنتیکی در پروتئین ایمنی FasL بین انسان و پریمات‌های غیرانسانی را آشکار کرده است. این جهش باعث می‌شود FasL در انسان به‌راحتی توسط آنزیم پلاسمین (که با متاستاز در تومورهای جامد همراه است) غیرفعال شود. در مقابل، در گونه‌هایی مانند شامپانزه این آسیب‌پذیری وجود ندارد.

به گفته دکتر Jogender Tushir-Singh، استاد میکروب‌شناسی پزشکی و ایمنی‌شناسی در UC Davis، این جهش ممکن است در روند تکامل انسان و رشد مغز بزرگ‌تر نقش مفید داشته باشد، اما در زمینه سرطان، به یک «معامله نامطلوب» منجر شده زیرا راهی برای خنثی کردن بخشی از سیستم ایمنی فراهم کرده است.

محیط تومور چگونه سلاح ایمنی را خنثی می‌کند؟

FasL پروتئینی غشایی در سلول‌های ایمنی است که با تحریک فرآیند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) به نابودی سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. سلول‌های ایمنی فعال‌شده، از جمله سلول‌های CAR-T، از این مکانیزم برای از بین بردن سلول‌های بدخیم استفاده می‌کنند.

اما در ژنوم انسان، یک تغییر تکاملی اسیدآمینه‌ای — جایگزینی سِرین به‌جای پرولین در موقعیت 153 — باعث می‌شود FasL به‌راحتی توسط پلاسمین بریده و غیرفعال شود. پلاسمین در بسیاری از تومورهای جامد تهاجمی مانند سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان کولون و سرطان تخمدان افزایش می‌یابد.

این بدان معناست که حتی وقتی سلول‌های ایمنی انسان فعال باشند، یکی از ابزارهای کلیدی مرگ سلولی آن‌ها می‌تواند توسط محیط تومور بی‌اثر شود. همین مسئله توضیح می‌دهد که چرا درمان‌های مبتنی بر T cell در سرطان‌های خونی موفق‌تر هستند، اما در تومورهای جامد کارایی کمتری دارند.

نقش مهارکننده‌های پلاسمین در ارتقای ایمونوتراپی

این مطالعه نشان داد که با مهار پلاسمین یا محافظت از FasL در برابر تجزیه، می‌توان توانایی کشندگی آن را بازگرداند. این یافته دروازه‌ای برای طراحی راهکارهای جدید در ایمونوتراپی سرطان باز می‌کند.

ترکیب درمان‌های موجود با مهارکننده‌های پلاسمین یا آنتی‌بادی‌های طراحی‌شده برای محافظت از FasL می‌تواند پاسخ ایمنی را در بیماران مبتلا به تومورهای جامد به‌طور چشمگیری بهبود بخشد.

به گفته نویسندگان، نرخ بروز سرطان در انسان‌ها به‌طور قابل توجهی بالاتر از شامپانزه‌ها و سایر پریمات‌هاست. درک این تفاوت‌های تکاملی می‌تواند مسیر توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و مؤثرتر برای سرطان‌های وابسته به پلاسمین را هموار کند.

منبع:

Brice E. N. Wamba, Tanmoy Mondal, Francis Freenor V, Mehr Shaheed, Oliver Pang, Daniel Bedinger, Patrick Legembre, Laurent Devel, Sanchita Bhatnagar, Gary Scott Leiserowitz, Jogender Tushir-Singh. Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60990-0

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تدیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

کشف یک تفاوت ژنتیکی که پاسخ ایمنی انسان را در برابر سرطان ضعیف می‌کند

مطالعه‌ای منتشر شده در Nature Communications نشان می‌دهد که یک تفاوت ژنتیکی کوچک اما مهم در پروتئین ایمنی Fas Ligand (FasL) باعث شده است تا توانایی سلول‌های ایمنی انسان در کشتن سلول‌های سرطانی، به‌ویژه در تومورهای جامد، کمتر از پریمات‌های غیر انسان مانند شامپانزه‌ها باشد.

پروتئین FasL

پروتئین FasL در سطح سلول‌های ایمنی وجود دارد و نقش کلیدی در فرایند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) ایفا می‌کند، که یکی از مکانیسم‌های اصلی سلول‌های ایمنی برای از بین بردن سلول‌های سرطانی است — از جمله سلول‌های اصلاح‌شده‌ی CAR-T.

نقطه ضعف منحصر به انسان: اثر پلاسمین بر FasL

مطالعه نشان داد که یک تغییر اسید آمینه‌ای تکاملی در موقعیت 153 پروتئین FasL، که جایگزینی پرولین با سرین در انسان‌هاست، باعث می‌شود این پروتئین به‌راحتی توسط آنزیمی به نام پلاسمین (plasmin) بریده و غیرفعال شود.

پلاسمین آنزیمی است که سطح آن در تومورهای جامد مهاجم — مانند سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان کولورکتال و سرطان تخمدان — به‌طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. این ویژگی در شامپانزه‌ها و سایر پریمات‌ها دیده نمی‌شود.

یکی از دلایل ناکامی نسبی ایمونوتراپی

زمانی که سیستم ایمنی انسان فعال و آماده حمله به تومور است، یکی از ابزارهای اصلی مرگ سلولی آن، یعنی FasL، توسط محیط تومور خنثی می‌شود. این پدیده می‌تواند یکی از دلایل ناکامی نسبی ایمونوتراپی در سرطان‌های جامد باشد، در حالی‌که این روش‌ها در سرطان‌های خون موفق‌تر عمل می‌کنند، زیرا این سرطان‌ها به پلاسمین برای گسترش وابسته نیستند.

جهشی که شاید بهای تکامل مغز بزرگ‌تر باشد

دکتر جاگندر توشیر-سینگ، نویسنده ارشد مقاله و استاد میکروب‌شناسی پزشکی و ایمنی‌شناسی، می‌گوید: ممکن است این جهش تکاملی در FasL به رشد بیشتر مغز در انسان کمک کرده باشد، اما در زمینه سرطان، به ضرر ما تمام شده چون راهی به تومورها می‌دهد تا بخشی از سیستم ایمنی ما را غیرفعال کنند.

مسدود کردن پلاسمین: راهی برای تقویت ایمونوتراپی

خبر خوش اینکه این پژوهش نشان داد مسدودسازی پلاسمین یا محافظت از FasL در برابر برش آنزیمی می‌تواند عملکرد کشنده آن را بازیابی کند. این یافته زمینه‌ای مهم برای توسعه ترکیب‌های درمانی جدید است.

به‌عنوان مثال، استفاده همزمان از مهارکننده‌های پلاسمین یا آنتی‌بادی‌هایی که FasL را در برابر برش محافظت می‌کنند می‌تواند پاسخ ایمنی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد را به‌طور چشمگیری بهبود بخشد.

نگاهی به آینده ایمونوتراپی شخصی‌شده

دکتر توشیر-سینگ در پایان می‌افزاید:”نرخ ابتلا به سرطان در انسان‌ها به‌مراتب بیشتر از پریمات‌های دیگر است. ما هنوز چیزهای زیادی می‌توانیم از آن‌ها یاد بگیریم تا درمان‌های ایمونوتراپی را در انسان مؤثرتر کنیم. یافته‌های ما گامی مهم در جهت شخصی‌سازی ایمونوتراپی برای سرطان‌های وابسته به پلاسمین هستند که تاکنون به سختی قابل درمان بوده‌اند.”

منبع:

Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60990-0

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.