پیشگیری چیست؟

پیشگیری از سرطان اقدامی است که برای کاهش احتمال ابتلا به سرطان انجام می‌شود. با پیشگیری از سرطان، تعداد موارد جدید سرطان در یک گروه یا جمعیت کاهش می‌یابد. امید است که این امر تعداد مرگ و میر ناشی از سرطان را کاهش دهد.

برای جلوگیری از شروع سرطان‌های جدید، دانشمندان عوامل خطر و عوامل محافظتی را بررسی می‌کنند. هر چیزی که احتمال ابتلا به سرطان را افزایش دهد، عامل خطر سرطان نامیده می‌شود؛ هر چیزی که احتمال ابتلا به سرطان را کاهش دهد، عامل محافظتی سرطان نامیده می‌شود.

برخی از عوامل خطر سرطان قابل اجتناب هستند، اما بسیاری از آنها قابل اجتناب نیستند. به عنوان مثال، هم سیگار کشیدن و هم به ارث بردن ژن‌های خاص، عوامل خطر برخی از انواع سرطان هستند، اما فقط می‌توان از سیگار کشیدن اجتناب کرد. ورزش منظم و رژیم غذایی سالم ممکن است عوامل محافظتی برای برخی از انواع سرطان باشند. اجتناب از عوامل خطر و افزایش عوامل محافظتی ممکن است خطر ابتلا به سرطان را کاهش دهد، اما این بدان معنا نیست که شما به سرطان مبتلا نخواهید شد.

روش‌های مختلفی برای پیشگیری از سرطان در حال مطالعه هستند، از جمله:

• تغییر سبک زندگی یا عادات غذایی
• اجتناب از چیزهایی که به عنوان عامل سرطان شناخته می‌شوند
• مصرف دارو برای درمان یک بیماری پیش سرطانی یا جلوگیری از شروع سرطان

اطلاعات عمومی در مورد سرطان ریه

نکات کلیدی

• سرطان ریه بیماری است که در آن سلول‌های بدخیم (سرطانی) در بافت‌های ریه تشکیل می‌شوند.
• سرطان ریه علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در مردان و زنان است.

ریه‌ها یک جفت اندام تنفسی مخروطی شکل در قفسه سینه هستند. ریه‌ها هنگام دم، اکسیژن را به بدن وارد می‌کنند. آنها هنگام بازدم، دی اکسید کربن، یک محصول زائد سلول‌های بدن، را آزاد می‌کنند. هر ریه دارای بخش‌هایی به نام لوب است. ریه چپ دو لوب دارد. ریه راست کمی بزرگتر است و سه لوب دارد. غشای نازکی به نام پلور، ریه‌ها را احاطه کرده است. دو لوله به نام نایژه از نای (لوله هوا) به ریه‌های راست و چپ منتهی می‌شوند. نایژه‌ها گاهی اوقات در سرطان ریه نیز دخیل هستند. کیسه‌های هوایی کوچکی به نام آلوئول و لوله‌های کوچکی به نام برونشیول، قسمت داخلی ریه‌ها را تشکیل می‌دهند.

دو نوع اصلی سرطان ریه وجود دارد: سرطان ریه سلول کوچک و سرطان ریه سلول غیر کوچک.

سرطان ریه علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در مردان و زنان است.

میزان ابتلا به سرطان ریه و مرگ و میر ناشی از آن در مردان سیاه‌پوست بیشتر از سایر گروه‌های نژادی و قومی در ایالات متحده است.

پیشگیری از سرطان ریه

نکات کلیدی

• اجتناب از عوامل خطر و افزایش عوامل محافظتی می‌تواند به پیشگیری از سرطان ریه کمک کند.
• عوامل خطر زیر در ابتلا به سرطان ریه نقش دارند:
  • سیگار، قلیان و پیپ کشیدن
  • دود دست دوم (به عنوان مثال در معرض دود سیگار فرد دیگری باشید)
  • سابقه خانوادگی
  • عفونت HIV
  • عوامل خطر محیطی
  • مکمل‌های بتاکاروتن در افراد سیگاری قهار
• عوامل محافظتی در برابر سرطان ریه عبارتند از :
  • سیگار نکشیدن
  • ترک سیگار
  • کاهش مواجهه با عوامل خطر در محل کار
  • قرار گرفتن کمتر در معرض رادون
• مشخص نیست که آیا موارد زیر خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش می‌دهند یا خیر:
  • رژیم غذایی
  • فعالیت بدنی
• موارد زیر خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش نمی‌دهند:
  • مکمل‌های بتاکاروتن در افراد غیرسیگاری
  • مکمل‌های ویتامین E
• کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از سرطان برای مطالعه‌ی روش‌های پیشگیری از سرطان استفاده می‌شوند.
• روش‌های جدید پیشگیری از سرطان ریه در آزمایش‌های بالینی در دست بررسی هستند.

اجتناب از عوامل خطر و افزایش عوامل محافظتی می‌تواند به پیشگیری از سرطان ریه کمک کند.

اجتناب از عوامل خطر سرطان می‌تواند به پیشگیری از برخی سرطان‌ها کمک کند. عوامل خطر شامل سیگار کشیدن، اضافه وزن و عدم ورزش کافی است. افزایش عوامل محافظتی مانند ترک سیگار و ورزش نیز می‌تواند به پیشگیری از برخی سرطان‌ها کمک کند. با پزشک یا سایر متخصصان مراقبت‌های بهداشتی خود در مورد چگونگی کاهش خطر ابتلا به سرطان صحبت کنید.

عوامل خطر زیر در ابتلا به سرطان ریه نقش دارند:

سیگار، قلیان و پیپ کشیدن

مصرف دخانیات مهمترین عامل خطر ابتلا به سرطان ریه است. مصرف سیگار، سیگار برگ و پیپ همگی خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می‌دهند. مصرف دخانیات عامل حدود ۹ مورد از ۱۰ مورد سرطان ریه در مردان و حدود ۸ مورد از ۱۰ مورد سرطان ریه در زنان است.

مطالعات نشان داده‌اند که سیگار کشیدن با قطران کم یا نیکوتین کم، خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش نمی‌دهد.

مطالعات همچنین نشان می‌دهد که خطر ابتلا به سرطان ریه ناشی از سیگار کشیدن با تعداد سیگارهای کشیده شده در روز و تعداد سال‌های مصرف سیگار افزایش می‌یابد. افرادی که سیگار می‌کشند حدود 20 برابر بیشتر از افرادی که سیگار نمی‌کشند در معرض خطر ابتلا به سرطان ریه هستند.

دود دست دوم

قرار گرفتن در معرض دود دست دوم دخانیات نیز یک عامل خطر برای سرطان ریه است. دود دست دوم، دودی است که از سیگار یا سایر محصولات تنباکوی در حال سوختن ناشی می‌شود، یا توسط افراد سیگاری بازدم می‌شود. افرادی که دود دست دوم را استنشاق می‌کنند، در معرض همان عوامل سرطان‌زای افراد سیگاری قرار می‌گیرند، البته در مقادیر کمتر. استنشاق دود دست دوم، سیگار کشیدن غیرارادی یا غیرفعال نامیده می‌شود.

سابقه خانوادگی

داشتن سابقه خانوادگی سرطان ریه یک عامل خطر برای سرطان ریه است. افرادی که یکی از بستگانشان به سرطان ریه مبتلا بوده است، ممکن است دو برابر بیشتر از افرادی که خویشاوندی مبتلا به سرطان ریه ندارند، در معرض ابتلا به سرطان ریه باشند. از آنجا که سیگار کشیدن معمولاً در خانواده‌ها ارثی است و اعضای خانواده در معرض دود سیگار قرار دارند، تشخیص اینکه آیا افزایش خطر ابتلا به سرطان ریه ناشی از سابقه خانوادگی سرطان ریه است یا ناشی از قرار گرفتن در معرض دود سیگار، دشوار است.

عفونت HIV

ابتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، عامل سندرم نقص ایمنی اکتسابی (AIDS)، با افزایش خطر ابتلا به سرطان ریه مرتبط است. افراد آلوده به HIV ممکن است بیش از دو برابر افراد غیر آلوده در معرض خطر ابتلا به سرطان ریه باشند. از آنجایی که میزان سیگار کشیدن در افراد آلوده به HIV بیشتر از افراد غیر آلوده است، مشخص نیست که آیا افزایش خطر ابتلا به سرطان ریه ناشی از عفونت HIV است یا ناشی از قرار گرفتن در معرض دود سیگار.

عوامل خطر محیطی

• قرار گرفتن در معرض تشعشعات: قرار گرفتن در معرض تشعشعات یک عامل خطر برای سرطان ریه است. تشعشعات بمب اتمی، پرتودرمانی، آزمایش‌های تصویربرداری و رادون از منابع قرار گرفتن در معرض تشعشعات هستند:
  • تشعشعات بمب اتمی: قرار گرفتن در معرض تشعشعات پس از انفجار بمب اتمی، خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می‌دهد.پرتودرمانی: پرتودرمانی قفسه سینه ممکن است برای درمان برخی سرطان‌ها، از جمله سرطان پستان و لنفوم هوچکین، استفاده شود . در پرتودرمانی از اشعه ایکس، اشعه گاما یا سایر انواع تشعشعات استفاده می‌شود که ممکن است خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش دهد. هرچه دوز اشعه دریافتی بیشتر باشد ، خطر ابتلا نیز بیشتر است. خطر ابتلا به سرطان ریه پس از پرتودرمانی در بیمارانی که سیگار می‌کشند بیشتر از افراد غیرسیگاری است.آزمایش‌های تصویربرداری: آزمایش‌های تصویربرداری، مانند سی‌تی‌اسکن، بیماران را در معرض تابش قرار می‌دهند. سی‌تی‌اسکن مارپیچی با دوز پایین، بیماران را در مقایسه با سی‌تی‌اسکن‌های با دوز بالاتر، در معرض تابش کمتری قرار می‌دهد. در غربالگری سرطان ریه، استفاده از سی‌تی‌اسکن مارپیچی با دوز پایین می‌تواند اثرات مضر تابش را کاهش دهد.رادون: رادون یک گاز رادیواکتیو است که از تجزیه اورانیوم در سنگ‌ها و خاک ناشی می‌شود. این گاز از طریق زمین نفوذ می‌کند و به هوا یا منابع آب نشت می‌کند. رادون می‌تواند از طریق ترک‌های کف، دیوارها یا فونداسیون وارد خانه‌ها شود و سطح رادون می‌تواند به مرور زمان افزایش یابد.
  مطالعات نشان می‌دهد که میزان بالای گاز رادون در داخل خانه یا محل کار، تعداد موارد جدید سرطان ریه و تعداد مرگ و میر ناشی از سرطان ریه را افزایش می‌دهد. خطر ابتلا به سرطان ریه در افراد سیگاری که در معرض رادون قرار دارند، بیشتر از افراد غیرسیگاری است که در معرض آن هستند. در افرادی که هرگز سیگار نکشیده‌اند، حدود ۲۶٪ از مرگ و میرهای ناشی از سرطان ریه با قرار گرفتن در معرض رادون مرتبط بوده است.
• قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی در محل کار: مطالعات نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض مواد زیر خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می‌دهد:
  • آزبست
• • کروم
• • نیکل
• • بریلیم
• • کادمیوم
• • قیر و دوده
  این مواد می‌توانند باعث سرطان ریه در افرادی شوند که در محل کار در معرض آنها قرار دارند و هرگز سیگار نکشیده‌اند. با افزایش سطح قرار گرفتن در معرض این مواد، خطر ابتلا به سرطان ریه نیز افزایش می‌یابد. خطر ابتلا به سرطان ریه در افرادی که در معرض آنها هستند و سیگار نیز می‌کشند، حتی بیشتر است.
• آلودگی هوا: مطالعات نشان می‌دهد که زندگی در مناطقی با سطوح بالاتر آلودگی هوا، خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می‌دهد.

مکمل‌های بتاکاروتن در افراد سیگاری قهار

مصرف مکمل‌های بتاکاروتن (قرص‌ها) خطر ابتلا به سرطان ریه را افزایش می‌دهد، به خصوص در افراد سیگاری که روزانه یک یا چند بسته سیگار می‌کشند. این خطر در افراد سیگاری که حداقل یک نوشیدنی الکلی در روز مصرف می‌کنند، بیشتر است.

عوامل محافظتی در برابر سرطان ریه عبارتند از :

سیگار نکشیدن

بهترین راه برای پیشگیری از سرطان ریه، سیگار نکشیدن است.

ترک سیگار

افراد سیگاری می‌توانند با ترک سیگار، خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش دهند. در افراد سیگاری که تحت درمان سرطان ریه قرار گرفته‌اند، ترک سیگار خطر ابتلا به سرطان‌های جدید ریه را کاهش می‌دهد. مشاوره، استفاده از محصولات جایگزین نیکوتین و درمان ضد افسردگی به افراد سیگاری کمک کرده است تا برای همیشه سیگار را ترک کنند.

در فردی که سیگار را ترک کرده است، احتمال پیشگیری از سرطان ریه به تعداد سال‌ها و میزان سیگار کشیدن فرد و مدت زمان پس از ترک بستگی دارد. پس از اینکه فردی به مدت 10 سال سیگار را ترک کند، خطر ابتلا به سرطان ریه 30 تا 60 درصد کاهش می‌یابد.

اگرچه خطر مرگ ناشی از سرطان ریه را می‌توان با ترک سیگار برای مدت طولانی تا حد زیادی کاهش داد، اما این خطر هرگز به اندازه خطر در افراد غیرسیگاری کم نخواهد شد. به همین دلیل است که برای جوانان مهم است که سیگار کشیدن را شروع نکنند.

برای اطلاعات بیشتر در مورد ترک سیگار به موارد زیر مراجعه کنید:

• دخانیات (شامل کمک به ترک آن)
• سیگار کشیدن: خطرات سلامتی و نحوه ترک آن

کاهش مواجهه با عوامل خطر در محل کار

قوانینی که کارگران را از قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زا مانند آزبست، آرسنیک، نیکل و کروم محافظت می‌کنند، ممکن است به کاهش خطر ابتلا به سرطان ریه کمک کنند. قوانینی که سیگار کشیدن در محل کار را ممنوع می‌کنند، به کاهش خطر سرطان ریه ناشی از دود سیگار کمک می‌کنند.

قرار گرفتن کمتر در معرض رادون

کاهش سطح رادون ممکن است خطر ابتلا به سرطان ریه را، به ویژه در بین افراد سیگاری، کاهش دهد. با انجام اقداماتی برای جلوگیری از نشت رادون، مانند آب‌بندی زیرزمین‌ها، می‌توان سطح بالای رادون در خانه‌ها را کاهش داد.

مشخص نیست که آیا موارد زیر خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش می‌دهند یا خیر:

رژیم غذایی

برخی مطالعات نشان می‌دهند افرادی که مقادیر زیادی میوه یا سبزیجات مصرف می‌کنند، نسبت به افرادی که مقدار کمی از آنها را می‌خورند، خطر ابتلا به سرطان ریه کمتری دارند. با این حال، از آنجایی که افراد سیگاری معمولاً رژیم غذایی ناسالم‌تری نسبت به افراد غیرسیگاری دارند، تشخیص اینکه آیا این کاهش خطر ناشی از داشتن رژیم غذایی سالم است یا عدم استعمال دخانیات، دشوار است.

فعالیت بدنی

برخی مطالعات نشان می‌دهند افرادی که از نظر جسمی فعال هستند، نسبت به افرادی که فعالیت بدنی ندارند، خطر ابتلا به سرطان ریه کمتری دارند. با این حال، از آنجایی که افراد سیگاری معمولاً سطوح متفاوتی از فعالیت بدنی نسبت به افراد غیرسیگاری دارند، تشخیص اینکه آیا فعالیت بدنی بر خطر ابتلا به سرطان ریه تأثیر می‌گذارد یا خیر، دشوار است.

موارد زیر خطر ابتلا به سرطان ریه را کاهش نمی‌دهند:

مکمل‌های بتاکاروتن در افراد غیرسیگاری

مطالعات روی افراد غیرسیگاری نشان می‌دهد که مصرف مکمل‌های بتاکاروتن خطر ابتلا به سرطان ریه را در آنها کاهش نمی‌دهد.

مکمل‌های ویتامین E

مطالعات نشان می‌دهد که مصرف مکمل‌های ویتامین E تاثیری بر خطر ابتلا به سرطان ریه ندارد.

کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از سرطان برای مطالعه‌ی روش‌های پیشگیری از سرطان استفاده می‌شوند.

آزمایش‌های بالینی پیشگیری از سرطان برای مطالعه راه‌های کاهش خطر ابتلا به انواع خاصی از سرطان استفاده می‌شوند. برخی از آزمایش‌های پیشگیری از سرطان شامل افراد سالمی می‌شود که ممکن است خطر ابتلا به سرطان در آنها افزایش یافته باشد یا خیر. سایر آزمایش‌های پیشگیری شامل افرادی می‌شود که سرطان داشته‌اند و در تلاش برای جلوگیری از عود یا سرطان دوم هستند.

هدف برخی از کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از سرطان، بررسی این موضوع است که آیا اقداماتی که افراد انجام می‌دهند می‌تواند از سرطان جلوگیری کند یا خیر. این اقدامات ممکن است شامل خوردن میوه و سبزیجات، ورزش، ترک سیگار یا مصرف برخی داروها، ویتامین‌ها، مواد معدنی یا مکمل‌های غذایی باشد.

روش‌های جدید پیشگیری از سرطان ریه در آزمایش‌های بالینی در دست بررسی هستند.

هدف از این خلاصه

این خلاصه اطلاعات سرطان شامل اطلاعات به‌روز در مورد پیشگیری از سرطان ریه است. هدف از تهیه آن اطلاع‌رسانی و کمک به بیماران، خانواده‌ها و مراقبان است. این خلاصه دستورالعمل‌ها یا توصیه‌های رسمی برای تصمیم‌گیری در مورد مراقبت‌های بهداشتی ارائه نمی‌دهد.

اطلاعات کارآزمایی بالینی

یک کارآزمایی بالینی مطالعه‌ای است برای پاسخ به یک سوال علمی، مانند اینکه آیا یک درمان بهتر از دیگری است یا خیر. کارآزمایی‌ها بر اساس مطالعات گذشته و آنچه در آزمایشگاه آموخته شده است، انجام می‌شوند. هر کارآزمایی به سوالات علمی خاصی پاسخ می‌دهد تا راه‌های جدید و بهتری برای کمک به بیماران سرطانی پیدا شود. در طول کارآزمایی‌های بالینی درمان، اطلاعاتی در مورد اثرات یک درمان جدید و میزان اثربخشی آن جمع‌آوری می‌شود. اگر یک کارآزمایی بالینی نشان دهد که یک درمان جدید بهتر از درمان فعلی است، ممکن است درمان جدید “استاندارد” شود. بیماران ممکن است بخواهند در مورد شرکت در یک کارآزمایی بالینی فکر کنند. برخی از کارآزمایی‌های بالینی فقط برای بیمارانی که درمان را شروع نکرده‌اند، در دسترس هستند.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

مقدمه

سندرم لینچ شایع‌ترین سندرم ارثی سرطان کولورکتال (CRC) است و تقریباً 3٪ از کل موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال را تشکیل می‌دهد. این یک بیماری اتوزومال غالب است که توسط واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های MMR MLH1 (mutL homolog 1)، MSH2 (mutS homolog 2)، MSH6 (mutS homolog 6) و PMS2 (جداسازی پس از میوز 2) و همچنین ژن EPCAM (مولکول چسبندگی سلولی اپیتلیال، که قبلاً با نام TACSTD1 شناخته می‌شد ) ایجاد می‌شود، که در آن حذف در EPCAM باعث خاموش شدن اپی‌ژنتیکی MSH2 می‌شود . سندرم لینچ همچنین با استعداد ابتلا به چندین تظاهرات خارج روده‌ای، از جمله آدنوم‌های چربی و سرطان‌های آندومتر و تخمدان‌ها، معده، روده کوچک، کارسینوم سلول انتقالی حالب‌ها و لگنچه کلیه، سیستم کبدی-صفراوی، پانکراس و مغز همراه است. سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ، MSI را نشان می‌دهند. بنابراین، آزمایش تومور، علاوه بر سابقه خانوادگی، جزء کلیدی در تشخیص سندرم لینچ است. آزمایش جهانی تومور برای همه سرطان‌های روده بزرگ (CRC) اکنون به عنوان یک استراتژی برای غربالگری سندرم لینچ و شناسایی افرادی که ممکن است متعاقباً از آزمایش ژنتیکی رده زایا بهره‌مند شوند، توصیه می‌شود. غربالگری و استراتژی‌های نظارت فشرده بر سرطان، از جمله کولونوسکوپی مکرر، همراه با جراحی‌های کاهش‌دهنده خطر، از ارکان اصلی در بیماران مبتلا به سندرم لینچ هستند.

سابقه سندرم لینچ

بین سال‌های 1913 تا 1993، گزارش‌های موردی متعددی از خانواده‌هایی با افزایش آشکار سرطان روده بزرگ (CRC) گزارش شد. با جمع‌آوری مجموعه‌ای از این گزارش‌ها، ویژگی‌های بالینی مشخصی پدیدار شدند: سن پایین در شروع سرطان روده بزرگ؛ خطر بالای تومورهای کولورکتال همزمان (و متاکرونوس)؛ درگیری ترجیحی کولون راست؛ بهبود پیامد بالینی؛ و طیف وسیعی از نواحی خارج کولونی مرتبط از جمله آندومتر، تخمدان‌ها، سایر نواحی دستگاه گوارش، اپیتلیوم ادراری، مغز و پوست (تومورهای سباسه). اصطلاحاتی مانند سندرم خانوادگی سرطانی و سرطان کولورکتال غیرپولیپی ارثی (HNPCC) برای توصیف این بیماری استفاده شد [1].

اصطلاح سندرم لینچ جایگزین HNPCC شد و به مواردی اطلاق می‌شود که در آنها می‌توان اساس ژنتیکی را با اطمینان به یک واریانت بیماری‌زای رده زایا در یک ژن MMR مرتبط دانست. علاوه بر این، HNPCC گمراه‌کننده است زیرا بسیاری از بیماران پولیپ دارند و بسیاری تومورهایی غیر از CRC دارند.

با افزایش شناخت خانواده‌هایی که به عنوان مستعد ژنتیکی برای ابتلا به سرطان کولورکتال در نظر گرفته می‌شدند، تحقیقات برای یافتن علت ایجادکننده منجر به توسعه معیارهای آمستردام در سال 1990 شد [2]، معیارهای آمستردام در ابتدا برای شناسایی خانواده‌های پرخطر مورد استفاده قرار می‌گرفت و شامل موارد زیر بود: سه یا چند مورد سرطان کولورکتال در طول دو یا چند نسل، که حداقل یکی از آنها قبل از 50 سالگی تشخیص داده شده باشد، و هیچ مدرکی از FAP وجود نداشته باشد.

در سال 1987، حذف کروموزومی بخش کوچکی از 5q منجر به شناسایی پیوند ژنتیکی بین FAP و این ناحیه ژنومی شد،[3] که ژن APC در نهایت در سال 1991 از آن کلون شد [4]. این امر منجر به جستجو برای پیوند مشابه در خانواده‌های مشکوک به سندرم لینچ شد که موارد متعددی از CRC به ارث رسیده به صورت اتوزومال غالب و شروع زودهنگام توسعه سرطان را داشتند. ژن APC یکی از چندین ژن (همراه با DCC و MCC) بود که در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را برآورده می‌کردند، ارزیابی شد، اما هیچ پیوندی در بین خویشاوندان لینچ یافت نشد. در سال 1993، یک جستجوی گسترده در سراسر ژنوم منجر به شناسایی یک جایگاه مستعد کروموزوم 2 کاندید در خانواده‌های بزرگ شد. هنگامی که MSH2 ، اولین ژن مرتبط با سندرم لینچ، توالی‌یابی شد، از الگوهای واریانت سوماتیک در تومورهای CRC مشخص شد که احتمالاً خانواده ژن‌های MMR در آن دخیل بوده‌اند. متعاقباً ژن‌های MMR بیشتری از جمله MLH1 ، MSH6 و PMS2 به سندرم لینچ مرتبط شدند. سندرم لینچ اکنون به اختلال ژنتیکی ناشی از یک واریانت ژرم‌لاین در یکی از این ژن‌های MMR DNA اشاره دارد که آن را از سایر خوشه‌های خانوادگی سرطان کولورکتال متمایز می‌کند.

در سال ۲۰۰۹، حذف ژن EPCAM در رده زایا به عنوان یکی دیگر از علل غیرفعال شدن MSH2 در غیاب یک واریانت بیماری‌زای زایا در MSH2 شناسایی شد . این واریانت در EPCAM منجر به هیپرمتیلاسیون پروموتر MSH2 شد . بنابراین، EPCAM که یک ژن DNA MMR نیست، در سندرم لینچ نیز نقش دارد و اکنون به طور معمول در بیماران در معرض خطر همراه با ژن‌های DNA MMR ذکر شده در بالا آزمایش می‌شود.

تعریف خانواده‌های سندرم لینچ

خانواده‌هایی که شیوع سرطان روده بزرگ (CRC) در آنها بیشتر بود و احتمال استعداد ژنتیکی در آنها وجود داشت، در ابتدا بر اساس معیارهای سابقه خانوادگی و همچنین سابقه شخصی ابتلا به سرطان روده بزرگ در سنین پایین، به عنوان مبتلا به سندرم لینچ طبقه‌بندی می‌شدند. با ظهور آزمایش‌های تشخیصی مولکولی تومور و کشف تغییرات رده زایا مرتبط با سندرم لینچ، معیارهای بالینی در حال حاضر به دلیل عملکرد ضعیفشان، از محبوبیت افتاده‌اند. با این حال، استفاده از آنها یا تخمین‌های خطر ارائه شده توسط مدل‌های پیش‌بینی سندرم لینچ، ممکن است در بین افرادی که سابقه شخصی سرطان ندارند اما سابقه خانوادگی آنها نشان دهنده سندرم لینچ است، یا برای افرادی که مبتلا به سرطان روده بزرگ هستند اما توموری برای آزمایش تشخیصی مولکولی ندارند، قابل اجرا باشد.

اولین معیارها برای تعریف خانواده‌های سندرم لینچ توسط نشست گروه همکاری بین‌المللی در آمستردام در سال 1990 تعیین شد و به عنوان معیارهای آمستردام شناخته می‌شوند [2]. این معیارهای تحقیقاتی محدود به تشخیص سرطان کولورکتال خانوادگی بودند. در سال 1999، معیارهای آمستردام اصلاح شدند تا برخی از سرطان‌های خارج روده بزرگ، عمدتاً سرطان آندومتر، را نیز شامل شوند [5]. این معیارها یک رویکرد کلی برای شناسایی خانواده‌های سندرم لینچ ارائه می‌دهند، اما جامع در نظر گرفته نمی‌شوند. تقریباً نیمی از خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را رعایت می‌کنند، واریانتهای بیماری‌زای قابل تشخیصی ندارند [7].

معیارهای آمستردام I (1990):

1. یکی از اعضای خانواده قبل از ۵۰ سالگی به سرطان روده بزرگ مبتلا شده باشد.
2. دو نسل آسیب دیده.
3. سه نفر از بستگان مبتلا، که یکی از آنها خویشاوند نزدیک دو نفر دیگر بود.
4. FAP باید حذف شود.
5. تومورها باید با بررسی پاتولوژی تأیید شوند.

معیار آمستردام II (1999):

• مشابه معیارهای آمستردام I، اما تومورهای آندومتر، روده کوچک، حالب یا لگنچه کلیه می‌توانند جایگزین یک CRC واجد شرایط دیگر شوند.

این معیارها متعاقباً فراتر از اهداف تحقیقاتی برای شناسایی کاندیداهای بالقوه برای آزمایش میکروستلایت‌ها و رده زایا مورد استفاده قرار گرفتند. با این حال، معیارهای آمستردام نتوانست بخش قابل توجهی از خویشاوندان سندرم لینچ را شناسایی کند؛ خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام I را داشتند اما شواهدی از MSI نداشتند و فاقد واریانت ژرم‌لاین بیماری‌زا در ژن MMR DNA بودند، به عنوان سرطان کولورکتال خانوادگی نوع X شناخته شدند.

با توجه به ویژگی بارز MSI مرتبط با تومورهای سندرم لینچ و محدودیت‌های معیارهای آمستردام مربوط به حساسیت پایین، دستورالعمل‌های Bethesda در سال 1997 معرفی شدند. دستورالعمل‌های Bethesda ترکیبی از ویژگی‌های بالینی، هیستوپاتولوژیک و سابقه سرطان خانوادگی هستند که مواردی از سرطان کولورکتال (CRC) را که نیاز به غربالگری تومور MSI دارند، شناسایی می‌کنند. دستورالعمل‌های Bethesda (با تجدیدنظر بعدی در سال 2004) برای هدف قرار دادن بیمارانی تدوین شده‌اند که ارزیابی تومورهای CRC برای کمبود MMR در آنها باید در نظر گرفته شود و برای بهبود حساسیت معیارهای بالینی مورد استفاده برای شناسایی افرادی که کاندید تجزیه و تحلیل DNA جهش‌یافته هستند [7، 8].

دستورالعمل‌های Bethesda (۱۹۹۷):

1. سرطان در خانواده‌هایی که معیارهای آمستردام را دارند.
2. وجود دو سرطان مرتبط با سندرم لینچ، شامل سرطان‌های کولورکتال همزمان و متاکرونوس یا سرطان‌های خارج روده بزرگ مرتبط. [ توجه: سرطان آندومتر، تخمدان، معده، کبد و صفراوی یا روده کوچک یا کارسینوم سلول انتقالی لگنچه کلیه یا حالب. ]
3. وجود سرطان کولورکتال (CRC) و یک خویشاوند نزدیک مبتلا به سرطان کولورکتال و/یا سرطان خارج روده بزرگ مرتبط با سندرم لینچ و/یا آدنوم کولورکتال؛ یکی از سرطان‌ها قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده باشد و آدنوم قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده باشد.
4. سرطان روده بزرگ یا سرطان آندومتر که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است.
5. سرطان کولورکتال سمت راست با الگوی تمایز نیافته (جامد/کریبریفرم) در هیستوپاتولوژی که قبل از سن ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: توپر/کریبریفرم به عنوان کارسینوم با تمایز ضعیف یا تمایز نیافته متشکل از صفحات نامنظم و جامد از سلول‌های بزرگ ائوزینوفیلیک و حاوی فضاهای کوچک غده مانند تعریف می‌شود. ]
6. سرطان کولورکتال با سلول حلقه‌ای-مهره‌ای که قبل از ۴۵ سالگی تشخیص داده شده است. [ توجه: بیش از ۵۰٪ از سلول‌های حلقه‌ای-مهره‌ای تشکیل شده‌اند. ]
7. آدنوم‌هایی که قبل از ۴۰ سالگی تشخیص داده شده‌اند.

دستورالعمل‌های اصلاح‌شده‌ی بتسدا (۲۰۰۴)*:

1. سرطان کولورکتال (CRC) در فردی با سن کمتر از ۵۰ سال تشخیص داده شده است.
2. وجود تومورهای همزمان، متاکرونوس کولورکتال یا سایر تومورهای مرتبط با سندرم لینچ.**
3. سرطان کولورکتال با ویژگی‌های پاتولوژیک مرتبط با MSI بالا (MSI-H) که در فردی کمتر از ۶۰ سال تشخیص داده شده است. [ توجه: وجود لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور، واکنش لنفوسیتی شبه کرون، تمایز موسینوس/حلقه مهری، یا الگوی رشد مدولاری. ]
4. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که حداقل در یکی از اعضای خانواده زیر ۵۰ سال تشخیص داده شده باشد.
5. تومور مرتبط با سرطان کولورکتال یا سندرم لینچ** که در هر سنی در دو نفر از بستگان درجه دو (FDR) یا بستگان درجه دو (SDR) تشخیص داده شده باشد.

*برای اینکه تومور برای آزمایش MSI در نظر گرفته شود، باید یک معیار وجود داشته باشد.

**تومورهای مرتبط با سندرم لینچ شامل تومورهای کولورکتال، آندومتر، معده، تخمدان، پانکراس، حالب و لگنچه کلیه، مجاری صفراوی و مغز؛ آدنوم‌های غدد سباسه و کراتوآکانتوم‌ها در سندرم مویر-توره؛ و کارسینوم روده کوچک است.[8، 9]

اگرچه دستورالعمل‌های Bethesda توانستند نسبت به معیارهای آمستردام، نسبت بالاتری از ناقلان سندرم لینچ را شناسایی کنند، اما همچنان تقریباً 30٪ از خانواده‌های مبتلا به سندرم لینچ را از قلم انداختند [10]. علاوه بر این، دستورالعمل‌های Bethesda به طور مداوم در عمل بالینی برای شناسایی زیرمجموعه‌ای از افراد مبتلا به CRC که باید آزمایش تومور MSI انجام دهند، مورد استفاده قرار نگرفتند. این دستورالعمل‌ها توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی دست و پا گیر و دشوار برای به خاطر سپردن تلقی می‌شدند و فرصت ارجاع برای ارزیابی ژنتیکی از دست می‌رفت [11].

با ظهور رویکردهای جایگزین، از جمله آزمایش جهانی تمام موارد تازه تشخیص داده شده سرطان کولورکتال (CRC) برای MSI (صرف نظر از سن در زمان تشخیص یا سابقه خانوادگی سرطان)، معیارهای بالینی برای سندرم لینچ منسوخ شده‌اند. در حالی که دستورالعمل‌های Bethesda برای افراد مبتلا به سرطان در نظر گرفته شده بود، عملکرد آنها در افراد غیرمبتلا به سرطان هنوز هم ممکن است مفید باشد. با توجه به روش‌های محدود موجود برای ارزیابی افراد غیرمبتلا به سندرم لینچ، سابقه خانوادگی و استفاده از معیارهای بالینی ممکن است در شناسایی افرادی که نیاز به ارزیابی و آزمایش ژنتیکی بیشتر دارند، مناسب باشد.

مدل‌های ارزیابی ریسک بالینی که احتمال وجود یک واریانت بیماری‌زای ژن MMR را پیش‌بینی می‌کنند

از آنجا که ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی به طور ناکارآمد از معیارهای بالینی برای انتخاب افراد مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) برای ارجاع ژنتیکی و ارزیابی سندرم لینچ استفاده می‌کنند، مدل‌های پیش‌بینی بالینی مبتنی بر کامپیوتر در سال ۲۰۰۶ به عنوان روش‌های جایگزین برای ارائه ارزیابی سیستماتیک خطر ژنتیکی برای سندرم لینچ توسعه داده و معرفی شدند. مدل‌های خطر شامل مدل‌های PREMM (مدل پیش‌بینی برای جهش‌های ژنی) هستند [15-12].

چهار مدل (PREMM[1،2،6]، PREMMplus، MMRpredict و MMRpro) احتمال حمل یک واریانت بیماری‌زا در یکی از ژن‌های MMR زیر را در یک فرد تعیین می‌کنند: MLH1 ، MSH2 و MSH6 . مدل PREMM(1،2،6) متعاقباً گسترش یافت تا پیش‌بینی واریانتهای بیماری‌زای PMS2 و EPCAM (PREMM5) را نیز شامل شود [15]. در حالی که PREMM5، MMRpredict و MMRpro مختص سندرم لینچ هستند، PREMMplus خطر داشتن یک واریانت بیماری‌زا در یکی از 19 ژن (از جمله هر پنج ژن سندرم لینچ) را در یک فرد تعیین می‌کند [16]. با این حال، مشخص نیست که آیا یکی از این مدل‌ها برای پیش‌بینی زمان ابتلای فرد به سندرم لینچ ترجیح داده می‌شود یا خیر.

اگرچه همه مدل‌ها برای یک هدف ایجاد شده‌اند، اما در نحوه توسعه و متغیرهای مورد استفاده برای پیش‌بینی خطر متفاوت هستند. علاوه بر این، جمعیت‌هایی که در آنها اعتبارسنجی شده‌اند، ویژگی‌های خاص هر مدل را نشان می‌دهند که ممکن است بر دقت تأثیر بگذارد [16-26]. تصمیم‌گیری در مورد اینکه از کدام مدل در فرآیند ارزیابی خطر استفاده شود ، هم به محیط بالینی که در آن اعمال می‌شود و هم به جمعیت بیمار مورد ارزیابی بستگی دارد. پیش‌بینی‌های MMRpro، اندازه خانواده و بستگان غیرمبتلا، امکان گنجاندن داده‌های تومور مولکولی در تجزیه و تحلیل خطر و گزینه پیش‌بینی وضعیت حامل واریانت بیماری‌زا پس از آزمایش رده زایا را در نظر می‌گیرد. محدودیت اصلی در استفاده گسترده از MMRpro در عمل معمول، نیاز به وارد کردن داده‌ها از کل شجره‌نامه (از جمله افراد بدون سرطان) است که نسبتاً زمان‌بر است. بهترین کاربرد آن احتمالاً به عنوان یک ابزار مشاوره ژنتیکی در یک کلینیک تخصصی پرخطر یا محیط تحقیقاتی است، زیرا دسترسی به آن نیز محدود است. مزایای اصلی PREMM شامل سهولت استفاده، در دسترس بودن به عنوان یک ابزار آنلاین و اعتبارسنجی گسترده آن، از جمله در یک محیط خود-اجرا در یک کلینیک گوارش است [27] این مدل شامل پیش‌بینی خطر بر اساس سابقه سرطان شخصی و خانوادگی تا SDR برای طیف وسیعی از سرطان‌های خارج روده بزرگ است. با این حال، این مدل اندازه خانواده را در نظر نمی‌گیرد و ممکن است احتمال وجود یک واریانتبیماری‌زا را در شجره‌نامه‌ای که شامل چندین عضو مسن خانواده است که به سرطان کولورکتال یا سرطان آندومتر مبتلا نشده‌اند، بیش از حد تخمین بزند. با توجه به سهولت استفاده از مدل PREMM (در مطالعات اعتبارسنجی، زمان کمتری نسبت به MMRpro صرف می‌شود) [27]، ممکن است توسط ارائه دهندگان مراقبت‌های بهداشتی متنوعی که هدف اصلی آنها شناسایی بیمارانی است که باید برای ارزیابی ژنتیکی ارجاع داده شوند، مورد استفاده قرار گیرد و احتمالاً در فرآیند تصمیم‌گیری پیش از آزمایش بیشترین کاربرد را خواهد داشت. استفاده از MMRpredict ممکن است به طور کلی به دلیل تخمین‌های خطر کمتر دقیق آن [28] هنگام استفاده برای ارزیابی خانواده‌های مبتلا به سرطان‌های مرتبط با سندرم لینچ و افراد مسن مبتلا به CRC محدود باشد؛ این مدل با استفاده از داده‌های موارد CRC با شروع جوان (بیمارانی که در سن کمتر از 55 سال تشخیص داده شده‌اند) توسعه داده شده است و بدخیمی‌های خارج روده بزرگ را شامل نمی‌شود. علاوه بر این، این مدل نتایج آزمایش تومور را در بر نمی‌گیرد یا تخمین‌های خطر پس از عمل را بر اساس نتایج توالی‌یابی ژن ارائه نمی‌دهد. در نهایت، PREMMplus احتمال یافتن یک واریانت بیماری‌زا را در یک پنل چند ژنی از 19 ژن با نفوذ بالا و متوسط ​​​​ارزیابی می‌کند و محدود به ژن‌های مرتبط با CRC نیست [16].

به طور کلی، شواهد فراوانی وجود دارد که نشان می‌دهد هر یک از این مدل‌ها دارای ویژگی‌های عملکردی برتر از نظر حساسیت، ویژگی و ارزش‌های پیش‌بینی مثبت و منفی هستند که استفاده از آنها را در مقایسه با دستورالعمل‌های بالینی موجود برای تشخیص و ارزیابی سندرم لینچ تأیید می‌کند. به دلیل محیط‌های بالینی متنوعی که یک ارائه دهنده خدمات درمانی می‌تواند در آن فردی را برای سندرم لینچ ارزیابی کند، مدل‌های پیش‌بینی یک استراتژی بالقوه عملی و مفید برای شناسایی سیستماتیک افراد در معرض خطر، چه مبتلا به سرطان کولورکتال باشند و چه نباشند، ارائه می‌دهند.

خلاصه

در نتیجه، وجود MSI تومور در سرطان‌های روده بزرگ، همراه با سابقه شخصی و خانوادگی قانع‌کننده سرطان، آزمایش ژنتیک ژرم‌لاین را برای سندرم لینچ ضروری می‌کند و اکثر دستورالعمل‌های بالینی چنین رویکردی را ارائه می‌دهند. این دستورالعمل‌ها، مشاوره ژنتیکی و استراتژی‌های آزمایش را با غربالگری بالینی و اقدامات درمانی ترکیب می‌کنند. ارائه دهندگان خدمات درمانی و بیماران می‌توانند از این دستورالعمل‌ها برای درک بهتر گزینه‌های موجود و تصمیمات کلیدی استفاده کنند.

منبع:

1. Boland CR, Troncale FJ: Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med 100 (5): 700-1, 1984. [PUBMED Abstract]
2. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al.: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34 (5): 424-5, 1991. [PUBMED Abstract]
3. Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, et al.: Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 328 (6131): 614-6, 1987 Aug 13-19. [PUBMED Abstract]
4. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al.: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66 (3): 589-600, 1991. [PUBMED Abstract]
5. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al.: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116 (6): 1453-6, 1999. [PUBMED Abstract]
6. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, et al.: Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 293 (16): 1979-85, 2005. [PUBMED Abstract]
7. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 89 (23): 1758-62, 1997. [PUBMED Abstract]
8. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (4): 261-8, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Laghi L, Bianchi P, Roncalli M, et al.: Re: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (18): 1402-3; author reply 1403-4, 2004. [PUBMED Abstract]
10. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al.: Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (35): 5783-8, 2008. [PUBMED Abstract]
11. Grover S, Stoffel EM, Bussone L, et al.: Physician assessment of family cancer history and referral for genetic evaluation in colorectal cancer patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2 (9): 813-9, 2004. [PUBMED Abstract]
12. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, et al.: Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 354 (26): 2751-63, 2006. [PUBMED Abstract]
13. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R, et al.: The PREMM(1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations based on cancer history. Gastroenterology 140 (1): 73-81, 2011. [PUBMED Abstract]
14. Chen S, Wang W, Lee S, et al.: Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1479-87, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Kastrinos F, Uno H, Ukaegbu C, et al.: Development and Validation of the PREMM5 Model for Comprehensive Risk Assessment of Lynch Syndrome. J Clin Oncol 35 (19): 2165-2172, 2017. [PUBMED Abstract]
16. Yurgelun MB, Uno H, Furniss CS, et al.: Development and Validation of the PREMMplus Model for Multigene Hereditary Cancer Risk Assessment. J Clin Oncol 40 (35): 4083-4094, 2022. [PUBMED Abstract]
17. Kastrinos F, Allen JI, Stockwell DH, et al.: Development and validation of a colon cancer risk assessment tool for patients undergoing colonoscopy. Am J Gastroenterol 104 (6): 1508-18, 2009. [PUBMED Abstract]
18. Balaguer F, Balmaña J, Castellví-Bel S, et al.: Validation and extension of the PREMM1,2 model in a population-based cohort of colorectal cancer patients. Gastroenterology 134 (1): 39-46, 2008. [PUBMED Abstract]
19. Balmaña J, Balaguer F, Castellví-Bel S, et al.: Comparison of predictive models, clinical criteria and molecular tumour screening for the identification of patients with Lynch syndrome in a population-based cohort of colorectal cancer patients. J Med Genet 45 (9): 557-63, 2008. [PUBMED Abstract]
20. Green RC, Parfrey PS, Woods MO, et al.: Prediction of Lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 101 (5): 331-40, 2009. [PUBMED Abstract]
21. Kastrinos F, Steyerberg EW, Balmaña J, et al.: Comparison of the clinical prediction model PREMM(1,2,6) and molecular testing for the systematic identification of Lynch syndrome in colorectal cancer. Gut 62 (2): 272-9, 2013. [PUBMED Abstract]
22. Khan O, Blanco A, Conrad P, et al.: Performance of Lynch syndrome predictive models in a multi-center US referral population. Am J Gastroenterol 106 (10): 1822-7; quiz 1828, 2011. [PUBMED Abstract]
23. Pouchet CJ, Wong N, Chong G, et al.: A comparison of models used to predict MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers. Ann Oncol 20 (4): 681-8, 2009. [PUBMED Abstract]
24. Monzon JG, Cremin C, Armstrong L, et al.: Validation of predictive models for germline mutations in DNA mismatch repair genes in colorectal cancer. Int J Cancer 126 (4): 930-9, 2010. [PUBMED Abstract]
25. Kastrinos F, Balmaña J, Syngal S: Prediction models in Lynch syndrome. Fam Cancer 12 (2): 217-28, 2013. [PUBMED Abstract]
26. Balmaña J, Stockwell DH, Steyerberg EW, et al.: Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1469-78, 2006. [PUBMED Abstract]
27. Luba DG, DiSario JA, Rock C, et al.: Community Practice Implementation of a Self-administered Version of PREMM1,2,6 to Assess Risk for Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (1): 49-58, 2018. [PUBMED Abstract]
28. Kastrinos F, Ojha RP, Leenen C, et al.: Comparison of Prediction Models for Lynch Syndrome Among Individuals With Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 108 (2): , 2016. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

کشف لحظه سرنوشت‌ساز در آغاز سرطان روده بزرگ

دانشمندان دریافته‌اند که درست همان‌طور که جهان با یک «انفجار بزرگ» آغاز شد، سرطان روده نیز لحظه‌ای حیاتی شبیه به یک «بیگ‌بنگ» را تجربه می‌کند؛ رویدادی که مسیر رشد و گسترش این بیماری را تعیین می‌کند.

این پژوهش که با حمایت مؤسسه تحقیقات سرطان بریتانیا (Cancer Research UK) و بنیاد وِلکِم تراست (Wellcome Trust) انجام شده است، توسط تیمی از پژوهشگران مؤسسه تحقیقات سرطان لندن (ICR)، بنیاد فناوری انسانی (Fondazione Human Technopole) در میلان، و دانشگاه فناوری چالمرز (Chalmers University of Technology) در سوئد هدایت گردید.

به گفته‌ی محققان، این رویداد کلیدی زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های سرطانی برای نخستین بار موفق می‌شوند از سیستم ایمنی بدن پنهان شوند؛ فرآیندی که با عنوان گریز ایمنی (immune escape) شناخته می‌شود و به سلول‌ها اجازه می‌دهد بدون کنترل رشد کرده و تکثیر یابند.

چگونگی فریب سیستم ایمنی توسط سرطان روده

در طول فرآیند گریز ایمنی، سلول‌های سرطان روده ژن‌هایی را مختل می‌کنند که معمولاً به سیستم ایمنی کمک می‌کند تا آن‌ها را به‌عنوان تهدید شناسایی کند.
پژوهشگران دریافتند زمانی که این تغییر رخ دهد، توانایی سرطان برای پنهان‌سازی خود تقریباً ثابت می‌ماند و در طول رشد تومور دچار تغییر چندانی نمی‌شود.

این یافته‌ها می‌توانند به پزشکان در شناسایی بیمارانی که احتمالاً بهتر به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند کمک کنند، از جمله در آزمایش‌های واکسن سرطان روده که هدف آن آموزش سیستم ایمنی برای شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی است.

توضیح پژوهشگران درباره اهمیت این کشف

پروفسور تروِر گراهام (Trevor Graham)، استاد ژنومیک و تکامل و مدیر مرکز تکامل و سرطان در مؤسسه تحقیقات سرطان لندن، می‌گوید:

«برخی از سرطان‌های روده از همان ابتدا “بد زاده می‌شوند”. نحوه تعامل آن‌ها با سیستم ایمنی در مراحل اولیه شکل می‌گیرد.

ایمونوتراپی و واکسن‌های سرطان روده پتانسیل عظیمی برای درمان دارند. پژوهش ما نشان می‌دهد که رابطه‌ی سرطان با سیستم ایمنی در طول رشد چندان تغییر نمی‌کند. اگر بتوانیم این تعامل را از همان ابتدا هدف قرار دهیم، احتمال موفقیت درمان بسیار بیشتر خواهد بود.

درست مانند انفجاری که مسیر جهان را تعیین کرد، “انفجار بزرگ” سرطان روده نیز بزرگ‌ترین سرنخ‌ها را درباره‌ی آینده‌ی آن و راه‌های تغییر آن در اختیار ما قرار می‌دهد.»

سرطان روده؛ بیماری شایع و دشوار برای درمان

سرطان روده چهارمین سرطان شایع در بریتانیا است، با حدود ۴۴,۱۰۰ مورد جدید در هر سال (نزدیک به ۱۲۰ مورد در روز). حدود ۱۵٪ از بیماران به ایمونوتراپی پاسخ مثبت می‌دهند، در حالی که بیشتر بیماران نسبت به این روش مقاوم هستند.

در حال حاضر، چندین نوع واکسن سرطان روده در کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی است. این واکسن‌ها برای کمک به سیستم ایمنی در شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی جدید یا بازگشتی پس از جراحی یا درمان‌های دیگر طراحی شده‌اند.

بازسازی ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی سلول‌های توموری

دکتر اِشتِر لاکاتوش (Eszter Lakatos)، زیست‌شناس در دانشگاه فناوری چالمرز و دانشگاه گوتنبرگ سوئد، گفت:

«گروه ما بررسی کرده است که چگونه سلول‌های سرطانی خود را برای سیستم ایمنی نامرئی می‌کنند. امید ما این است که این درک جدید بتواند به درمان‌های هدفمندتر، مؤثرتر و زودهنگام‌تر منجر شود.»

برای کشف این سازوکارها، تیم پژوهش سلول‌های تومور و سلول‌های ایمنی ۲۹ بیمار مبتلا به سرطان روده را مورد تحلیل قرار داد. آن‌ها DNA و RNA هر نمونه را توالی‌یابی کرده و نحوه‌ی پیچش DNA پیرامون پروتئین‌های کروموزومی را بررسی کردند — فرآیندی که با عنوان اپی‌ژنتیک (Epigenetics) شناخته می‌شود.

نتایج نشان داد که تغییرات اپی‌ژنتیکی در سلول‌های سرطانی، نحوه‌ی «خوانده شدن» DNA برای تولید RNA را تغییر می‌دهد. این RNA‌ها دستور ساخت پروتئین‌ها را حمل می‌کنند. در نتیجه، این تغییرات موجب کاهش نئوآنتی‌ژن‌ها (Neoantigens) — پروتئین‌هایی که معمولاً سیستم ایمنی را از خطر آگاه می‌کنند — در سطح سلول‌های سرطانی می‌شود.
کاهش نئوآنتی‌ژن‌ها باعث می‌شود سیستم ایمنی نتواند تومور را به‌خوبی شناسایی و نابود کند.

گامی نو به‌سوی ایمنی‌درمانی مؤثرتر

پژوهشگران بر این باورند که ترکیب ایمونوتراپی با داروهای تغییر‌دهنده اپی‌ژنوم می‌تواند اثربخشی درمان را افزایش دهد. چنین ترکیبی ممکن است موجب افزایش تولید نئوآنتی‌ژن‌ها در سلول‌های سرطانی شود و آن‌ها را برای سیستم ایمنی قابل‌شناسایی‌تر کند.

با این حال، برای استفاده بالینی از این رویکرد، آزمایش‌های بیشتری در انسان لازم است.

دکتر کاترین الیوت (Catherine Elliott)، مدیر تحقیقات در مؤسسه سرطان بریتانیا، گفت:

«برای درمان کامل سرطان روده، باید بفهمیم در مراحل ابتدایی چه اتفاقی می‌افتد.
سرطان روده توانایی پنهان و پیچیده‌ای در مقاومت در برابر درمان دارد. ایمنی‌درمانی برای برخی بیماران بسیار مؤثر است، اما برای همه نه.
این پژوهش توضیح می‌دهد چرا این‌گونه است و چگونه می‌توانیم ایمنی‌درمانی را برای بیماران بیشتری کارآمدتر کنیم.»

درک لحظات آغازین بیماری

تام کالینز (Tom Collins)، مدیر تحقیقات کشف‌محور در بنیاد ولکِم تراست، افزود:

«با ردیابی مراحل ابتدایی شکل‌گیری سرطان روده، این پژوهش روشن ساخته است که در سطح مولکولی چه مکانیسم‌هایی موجب رشد و پایداری تومور می‌شوند.
این نمونه‌ای برجسته از علم اکتشافی است که می‌تواند به درک عمیق‌تر از منشاء سرطان و در نهایت، بهبود درمان و افزایش طول عمر بیماران منجر شود.»

منبع:

Eszter Lakatos, Vinaya Gunasri, Luis Zapata, Jacob Househam, Timon Heide, Nicholas Trahearn, Ottilie Swinyard, Luis Cisneros, Claire Lynn, Maximilian Mossner, Chris Kimberley, Inmaculada Spiteri, George D. Cresswell, Gerard Llibre-Palomar, Miriam Mitchison, Carlo C. Maley, Marnix Jansen, Manuel Rodriguez-Justo, John Bridgewater, Ann-Marie Baker, Andrea Sottoriva, Trevor A. Graham. Epigenetically driven and early immune evasion in colorectal cancer evolution. Nature Genetics, 2025; DOI: 10.1038/s41588-025-02349-1

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

شناسایی ضعف پنهان در سلول‌های سرطان پروستات

تیمی بین‌المللی از پژوهشگران موفق به شناسایی نقطه‌ضعفی جدید در سلول‌های سرطان پروستات شده‌اند که می‌تواند منجر به درمان‌های مؤثرتر برای یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در میان مردان شود.

این پژوهش که در نشریه Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) منتشر شده، توسط دانشمندان دانشگاه فلیندرز (Flinders University) در استرالیا و دانشگاه فناوری جنوب چین (South China University of Technology) انجام گرفته است.

نتایج این مطالعه نشان می‌دهد دو آنزیم کلیدی به نام‌های PDIA1 و PDIA5 در رشد، بقا و مقاومت سلول‌های سرطان پروستات در برابر درمان‌های موجود نقش حیاتی دارند.

آنزیم‌هایی که از سلول‌های سرطانی محافظت می‌کنند

بر اساس یافته‌های پژوهشگران، آنزیم‌های PDIA1 و PDIA5 همانند نگهبانان مولکولی گیرنده آندروژن (Androgen Receptor – AR) عمل می‌کنند؛ پروتئینی که رشد سرطان پروستات را تحریک می‌کند.

وقتی این آنزیم‌ها مهار می‌شوند، گیرنده آندروژن ناپایدار شده و از هم می‌پاشد، که در نتیجه موجب مرگ سلول‌های سرطانی و کوچک شدن تومورها در محیط‌های آزمایشگاهی و مدل‌های حیوانی می‌شود.

علاوه بر این، تیم تحقیقاتی دریافت که ترکیب داروهای مهارکننده PDIA1 و PDIA5 با داروی استاندارد «انزالوتامید (Enzalutamide)» باعث افزایش چشمگیر اثربخشی درمان می‌شود.

پروفسور لوک سلث (Luke Selth)، سرپرست پژوهش و رئیس برنامه تحقیقات سرطان پروستات در مؤسسه Flinders Health and Medical Research Institute، توضیح می‌دهد:

«ما سازوکاری جدید را کشف کرده‌ایم که سلول‌های سرطان پروستات از طریق آن گیرنده آندروژن را محافظت می‌کنند. با هدف‌گیری این آنزیم‌ها، می‌توانیم AR را بی‌ثبات کرده و تومورها را در برابر درمان‌هایی مانند انزالوتامید آسیب‌پذیرتر کنیم.»

ترکیب درمانی نویدبخش

پروفسور جیانلینگ شیه (Jianling Xie)، نویسنده اصلی پژوهش که کار خود را در دانشگاه فلیندرز آغاز کرده بود، بیان کرد که درمان ترکیبی جدید در نمونه‌های توموری گرفته‌شده از بیماران و نیز در مدل‌های حیوانی موش عملکردی بسیار موفق داشته است.

او که اکنون در دانشگاه فناوری جنوب چین فعالیت می‌کند، می‌گوید:

«این یک گام هیجان‌انگیز به سوی درمان‌های مؤثرتر است. یافته‌های ما نشان می‌دهد که PDIA1 و PDIA5 نه تنها به رشد سرطان کمک می‌کنند، بلکه خود اهداف درمانی امیدوارکننده‌ای هستند که می‌توانند در کنار داروهای موجود مورد استفاده قرار گیرند.»

اختلال در تأمین انرژی سلول‌های سرطانی

پژوهش همچنین نشان داد که PDIA1 و PDIA5 تنها از گیرنده آندروژن محافظت نمی‌کنند، بلکه به سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند تا استرس سلولی را مدیریت کرده و سامانه تولید انرژی خود را حفظ کنند.

زمانی که این آنزیم‌ها مهار می‌شوند، میتوکندری‌ها — نیروگاه‌های سلولی — دچار آسیب شده و استرس اکسیداتیو افزایش می‌یابد، که این امر موجب تضعیف بیشتر سلول‌های سرطانی می‌شود.

دکتر شیه در این باره می‌گوید:

«این اثر دوگانه — هدف قرار دادن هم گیرنده آندروژن و هم منبع انرژی سلول سرطانی — آنزیم‌های PDIA1 و PDIA5 را به اهداف درمانی بسیار جذابی تبدیل کرده است. این مانند آن است که هم سوخت و هم موتور سرطان را هم‌زمان قطع کنیم.»

گام‌های بعدی برای طراحی درمان‌های ایمن‌تر

پروفسور سلث یادآور می‌شود که اگرچه مهارکننده‌های فعلی PDIA1 و PDIA5 امیدبخش هستند، اما هنوز باید برای کاربرد بالینی در انسان اصلاح شوند. برخی ترکیبات فعلی ممکن است سلول‌های سالم را نیز تحت‌تأثیر قرار دهند؛ بنابراین پژوهش‌های آینده بر طراحی داروهای ایمن‌تر و انتخابی‌تر متمرکز خواهد بود.

سرطان پروستات دومین سرطان شایع در میان مردان در جهان است. اگرچه درمان‌هایی مانند هورمون‌تراپی و داروهای هدف‌گیرنده گیرنده آندروژن موجب بهبود نرخ بقا شده‌اند، اما مقاومت درمانی همچنان یک چالش اساسی محسوب می‌شود.

کشف جدید محققان دانشگاه فلیندرز و همکاران چینی‌شان می‌تواند راه را برای غلبه بر این مقاومت دارویی و ارائه گزینه‌های درمانی مؤثرتر برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته هموار کند.

منبع:

Jianling Xie, Kaikai Shen, Wenken Liang, Zijian Kuang, Raj K. Shrestha, Adrienne R. Hanson, Scott L. Townley, Meiling He, Sishu Yu, Peiwen Zhou, Liangzhen Zhu, Zhiwen Gong, Xiang Ao, Sushma R. Rao, Qing Zhang, Kaijie Chen, Jinfen Wei, Shashikanth Marri, Marten F. Snel, Swati Irani, Liye Chen, Ling Wang, Daniel P. McDougal, John B. Bruning, Minglin Ou, Shaobo Wang, Christopher G. Proud, Hongli Du, Lisa M. Butler, Luke A. Selth. Protein disulfide isomerases regulate androgen receptor stability and promote prostate cancer cell growth and survival. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (42) DOI: 10.1073/pnas.2509222122

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

نظارت بر روده بزرگ

افرادی که به دلیل وجود یک واریانت بیماری‌زای شناخته‌شده APC در خانواده یا خودشان در معرض خطر ابتلا به پولیپ هستند، با سیگموئیدوسکوپی انعطاف‌پذیر یا کولونوسکوپی از نظر شروع پولیپ ارزیابی می‌شوند. هنگامی که مشخص شود یکی از اعضای خانواده FAP پولیپ دارد، تنها روش مؤثر برای پیشگیری از سرطان کولورکتال، کولکتومی است. نشان داده شده است که جراحی پیشگیرانه، بقا را در بیماران مبتلا به FAP بهبود می‌بخشد [ 4-1]. در صورت امکان، بیمار و اعضای خانواده‌اش باید در یک فهرست ثبت شوند زیرا به صورت گذشته‌نگر نشان داده شده است که ثبت و نظارت، میزان بروز و مرگ و میر سرطان کولورکتال را کاهش می‌دهد [5] در بیمارانی که FAP کلاسیک در مراحل اولیه بیماری آنها تشخیص داده شده است، جراح، آندوسکوپیست و خانواده ممکن است به منظور دستیابی به نقاط عطف اجتماعی، جراحی را برای چندین سال به تعویق بیندازند. علاوه بر این، در بیماران با FAPضعیف شده، AFAP که با دقت انتخاب شده‌اند (کسانی که حداقل بار پولیپ و سن بالا دارند)، به تعویق انداختن تصمیم در مورد کولکتومی ممکن است منطقی باشد و جراحی فقط در صورت افزایش بار پولیپ یا دیسپلازی انجام شود.

یک مطالعه گذشته‌نگر در سطح ملی و مبتنی بر جمعیت فنلاند که به ارزیابی این موضوع پرداخت که آیا نظارت بر اعضای خانواده مبتلا به FAP باعث کاهش مرگ و میر کلی و بهبود بقا می‌شود، نشان داد که اعضای خانواده افراد مشکوک که در برنامه غربالگری شرکت داده شده بودند، تا 20 سال پس از تشخیص FAP، بقای معادل جمعیت عمومی داشتند [6]. این مطالعه شامل 154 خانواده با حداقل یک عضو خانواده بود که از سال 1963 تا 2015 به صورت بالینی با FAP تشخیص داده شده بودند. 194 فرد مشکوک و 225 عضو خانواده (83 نفر با آزمایش ژنتیک و 142 نفر با آندوسکوپی تشخیص داده شدند) با میانگین زمان پیگیری 11.8 سال وجود داشت. در این مطالعه، تجزیه و تحلیل بقای اعضای خانواده‌های FAP با استفاده از تخمین بقای نسبی محاسبه شد [7]. این تخمین، بقای افراد مشکوک و اعضای خانواده را با بقای مورد انتظار در غیاب FAP در بین افراد با جنسیت و سن مشابه در هر سال تقویمی مقایسه می‌کند. میزان بقای نسبی برای افراد مشکوک در 10 سال پیگیری 67٪ (95٪ CI، 60٪ -75٪) و در 20 سال پیگیری 66٪ (95٪ CI، 58٪ -76٪) بود. برای اعضای خانواده، میزان بقای نسبی در 10 سال پیگیری 98٪ (95٪ CI، 95٪ -101٪) و در 20 سال پیگیری 94٪ (95٪ CI، 88٪ -100٪) بود. میزان بقای نسبی برای اعضای خانواده در 25 سال پیگیری 87٪ (95٪ CI، 79٪ -96٪) بود. میزان بقای نسبی برای افراد مشکوک به طور قابل توجهی کمتر از میزان بقای نسبی برای اعضای خانواده بود (P < .001). نسبت مرگ و میر استاندارد شده در افراد مبتلا در هر دو دوره پیگیری 0 تا 5 ساله و 5 تا 10 ساله افزایش یافت، در حالی که برای اعضای خانواده تا 20 سال پیگیری ثابت ماند. این تفاوت در ابتدای پیگیری افراد مبتلا بیشتر مشهود بود، با توجه به اینکه اکثر آنها احتمالاً علامت‌دار بودند و به احتمال زیاد هنگام تشخیص FAP به سرطان کولورکتال مبتلا بودند. نویسندگان خاطرنشان کردند که اگر سرطان کولورکتال با موفقیت و بدون عود درمان شود، بقای افراد مبتلا به اندازه اعضای خانواده آنها خواهد بود.

نظارت کولونوسکوپی معمولاً در افراد مبتلا به FAP از سنین پایین (10 تا 15 سالگی) شروع می‌شود [3]. کولونوسکوپی به دلایل زیر ابزار غربالگری انتخابی برای افراد مبتلا به FAP است: (الف) بهبود ابزار برای کولونوسکوپی کامل، (ب) آرام‌بخشی، (ج) تشخیص AFAP، که در آن بیماری معمولاً در روده بزرگ راست بروز می‌کند، و (د) تمایل روزافزون به تعویق انداختن جراحی برای چندین سال [3]. شبکه ملی جامع سرطان (NCCN) توصیه می‌کند افرادی که آزمایش آنها برای یک واریانت بیماری‌زای خانوادگی شناخته شده APC منفی است، تحت غربالگری جمعیت با خطر متوسط ​​قرار گیرند. با این حال، نظارت بالینی در خانواده‌هایی که واریانت بیماری‌زای APC در فرد مبتلا شناسایی نشده است، ضروری است. NCCN همچنین توصیه می‌کند افرادی که دارای یک واریانت بیماری‌زای APC هستند ، حتی اگر پولیپ روده بزرگ نداشته باشند، غربالگری سرطان روده بزرگ را ادامه دهند، زیرا آدنوم‌ها ممکن است تا مراحل بعدی زندگی خود را نشان ندهند [3] ( برای اطلاعات بیشتر در مورد این روش‌ها به مطلب در مورد غربالگری سرطان روده بزرگ مراجعه کنید).

جراحی کولورکتال

آدنوم‌های روده بزرگ تقریباً در ۱۰۰٪ افرادی که از نظر واریانت بیماری‌زای APC مثبت هستند، ایجاد می‌شوند؛ جراحی کاهش‌دهنده خطر، مراقبت استاندارد برای پیشگیری از سرطان روده بزرگ (CRC) پس از ظهور پولیپ‌ها و تعداد زیاد یا پیشرفت بافت‌شناسی آن برای پایش ایمن با استفاده از رزکسیون آندوسکوپی است.

بیماران FAP و پزشکان آنها باید برای تصمیم‌گیری در مورد زمان انجام جراحی، گفتگوی فردی داشته باشند. گنجاندن خطر ابتلا به تومورهای دسموئید پس از جراحی و همچنین باروری برای زنان در این بحث مفید است. زمان جراحی کاهش خطر معمولاً به تعداد پولیپ‌ها، اندازه آنها، بافت‌شناسی و علائم آنها بستگی دارد [8]. هنگامی که پولیپ‌های زیادی ایجاد شده‌اند، کولونوسکوپی نظارتی دیگر در زمان‌بندی کولکتومی مفید نیست زیرا پولیپ‌ها آنقدر زیاد هستند که بیوپسی یا برداشتن همه آنها امکان‌پذیر نیست. در این زمان، مناسب است که بیماران با جراحی مشورت کنند که در مورد گزینه‌های موجود، از جمله کولکتومی کامل و پروکتوکولکتومی ترمیمی، تجربه دارد [9]. جراحی حفظ رکتوم، با نظارت سیگموئیدوسکوپی رکتوم باقی مانده، جایگزین معقولی برای کولکتومی کامل در افرادی است که با حفظ نسبی رکتوم از پولیپ‌ها سازگار هستند و عواقب آن را درک می‌کنند و تصمیم آگاهانه‌ای برای پذیرش خطر باقی مانده سرطان رکتوم علیرغم نظارت دوره‌ای می‌گیرند [10].

گزینه‌های جراحی شامل پروکتوکولکتومی ترمیمی با آناستوموز ایلئوم-مقعد (IPAA)، کولکتومی کامل با آناستوموز ایلئورکتال (IRA) یا پروکتوکولکتومی کامل با ایلئوستومی (TPC) است. TPC برای بیمارانی با سرطان رکتوم تحتانی که در آنها نمی‌توان اسفنکتر را حفظ کرد یا برای بیمارانی که به دلیل مشکلات فنی نمی‌توان IPAA را روی آنها انجام داد، در نظر گرفته شده است. پس از TPC هیچ خطری برای ابتلا به سرطان رکتوم وجود ندارد زیرا کل مخاط در معرض خطر برداشته می‌شود. این روش‌ها را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های کم‌تهاجمی انجام داد.

صرف نظر از اینکه کولکتومی و IRA یا پروکتوکولکتومی ترمیمی انجام شود، اکثر متخصصان پیشنهاد می‌کنند که نظارت دوره‌ای و مادام‌العمر بر رکتوم یا کیسه ایلئوم برای برداشتن یا برداشتن هرگونه پولیپ انجام شود. در مطالعات غیرانتخابی قبلی، خطر ابتلا به سرطان رکتوم پس از کولکتومی کامل 20 سال پس از IRA تا 25٪ گزارش شده است [12-11] گزارش شده است که این خطر با انتخاب بهتر بیماران برای IRA بسیار کمتر است [9،13] عواملی که گزارش شده است خطر ابتلا به سرطان رکتوم را پس از IRA افزایش می‌دهند عبارتند از: تعداد پولیپ‌ها در سراسر روده بزرگ، تعداد پولیپ‌ها در رکتوم، وجود سرطان روده بزرگ در زمان IRA، طول انتهای رکتوم، مدت زمان پیگیری پس از IRA و ژنوتیپ [19، 14-16] کولکتومی شکمی با IRA به عنوان جراحی اولیه برای FAP، مانع از تبدیل بعدی به IPAA برای پولیپ‌های رکتوم کنترل نشده و/یا سرطان رکتوم نمی‌شود. در ثبت پولیپوز دانمارک، عوارض و نتایج عملکردی IPAA ثانویه (پس از IRA قبلی) در 24 بیمار مشابه با 59 بیماری بود که تحت IPAA اولیه قرار گرفتند [17].

در بیشتر موارد، بار بالینی پولیپ در رکتوم در زمان جراحی، نوع مداخله جراحی، یعنی پروکتوکولکتومی ترمیمی با IPAA در مقابل IRA را تعیین می‌کند. بیمارانی که فنوتیپ خفیف (کمتر از 1000 آدنوم کولون) و کمتر از 20 پولیپ رکتوم دارند، ممکن است در زمان جراحی پیشگیرانه کاندید IRA باشند [18]. با این حال، در برخی موارد، بار پولیپ مبهم است و در چنین مواردی، محققان نقش ژنوتیپ را در پیش‌بینی پیامدهای بعدی در رابطه با رکتوم در نظر گرفته‌اند [19]. چندین واریانت بیماری‌زای APC می‌توانند خطر ابتلا به سرطان رکتوم را در فرد افزایش دهند و بنابراین می‌توانند خطر ابتلا به پروکتکتومی کامل نهایی پس از IRA را در فرد افزایش دهند. این واریانتهای بیماری‌زای APC در اگزون 15 در کدون 1250، کدون 1309، کدون 1328 و بین کدون‌های 1250 و 1464 قرار دارند.[11، 22-20] یک متاآنالیز کیفیت زندگی را پس از پروکتوکولکتومی ترمیمی و IPAA در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو و FAP بررسی کرد. نتایج نشان داد که بیماران مبتلا به FAP از نظر تشکیل فیستول، التهاب کیسه، دفعات مدفوع و نشت مدفوع، اندکی بهتر از بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو عمل می‌کنند [23].

ادامه نظارت سالانه بر کیسه ایلئوم در بیمارانی که تحت عمل جراحی IPAA قرار گرفته‌اند، بسیار مهم است زیرا آنها در معرض خطر ابتلا به نئوپلازی در ناحیه انتقالی مقعد/مخاط باقیمانده رکتوم و در کیسه ایلئوم هستند. خطر تجمعی ابتلا به آدنوم در کیسه ایلئوم می‌تواند تا 75٪ به مدت 15 سال پس از اتمام جراحی باشد.[25، 24] یک مطالعه گذشته‌نگر از رجیستری کلینیک کلیولند، بیماران مبتلا به FAP را که تحت عمل جراحی IPAA قرار گرفته بودند، پیگیری کرد. پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​10.1 سال و به طور متوسط ​​چهار پوچوسکوپی، 47٪ از بیماران (78 نفر از 165 نفر) دچار آدنوم مخاط رکتوم/منطقه انتقالی شدند. آدنوم‌ها در بیمارانی که تحت عمل IPAA با منگنه قرار گرفته بودند (52.3٪ [72 از 137]) در مقایسه با بیمارانی که تحت عمل موکوزکتومی و دوخت دستی IPAA قرار گرفته بودند (21.4٪ [6 از 28]؛ P < .005) بیشتر تشخیص داده شدند [26]. اگرچه کارسینوم‌ها نادر هستند، اما پس از پروکتوکولکتومی ترمیمی در بیماران مبتلا به FAP، در کیسه ایلئوم و ناحیه انتقال مقعد گزارش شده‌اند [27]. در مطالعه کلینیک کلیولند، شش بیمار پس از IPAA به سرطان مبتلا شدند (سه بیمار در حالی که تحت نظر بودند به سرطان مبتلا شدند و سه بیمار پس از عدم انجام پوکوسکوپی‌های نظارتی به سرطان مبتلا شدند) [26].

پیشگیری شیمیایی

سلکوکسیب، یک مهارکننده اختصاصی سیکلواکسیژناز 2 (COX-2) و مهارکننده‌های غیراختصاصی COX-2، مانند سولینداک (یک داروی ضدالتهاب غیراستروئیدی [NSAID])، با کاهش اندازه و تعداد پولیپ در بیماران FAP مرتبط بوده‌اند، که نشان‌دهنده نقش عوامل شیمیایی پیشگیرانه در درمان این اختلال است [28، 29] اگرچه سلکوکسیب توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید شده بود، اما مجوز آن به طور داوطلبانه توسط سازنده لغو شد. در حال حاضر، هیچ داروی تأیید شده توسط FDA برای پیشگیری شیمیایی در FAP وجود ندارد. با این وجود، عواملی مانند سلکوکسیب و سولینداک آنقدر رایج استفاده می‌شوند که آزمایش‌های بالینی شیمی‌درمانی پیشگیرانه معمولاً از یکی از این عوامل به عنوان کنترل استفاده می‌کنند. یک کارآزمایی تصادفی، بهبود حاشیه‌ای احتمالی در بار پولیپ را با ترکیب سلکوکسیب و افلورنیتین (یعنی دی‌فلورومتیل‌اورنیتین [DFMO]) در مقایسه با سلکوکسیب به تنهایی نشان داد [30] یک کارآزمایی تصادفی بین‌المللی، استفاده روزانه از سولینداک، افلورنیتین یا سولینداک به همراه افلورنیتین را در 171 فرد مبتلا به FAP تجزیه و تحلیل کرد. در سه بازوی مطالعه، هیچ تفاوت معنی‌داری بین فراوانی رویدادهای مرتبط با FAP (یعنی نقاط پایانی اولیه) وجود نداشت، که ترکیبی از جراحی‌های بزرگ (کولکتومی/پروکتوکولکتومی/پوچکتومی/رزکسیون دوازدهه)، برداشتن آدنوم‌های پیشرفته، تشخیص سرطان/دیسپلازی درجه بالا و/یا پیشرفت پولیپوز دوازدهه با بیش از یک مرحله اسپیگلمن بودند [31]. یک تجزیه و تحلیل پس از عمل بر روی 158 شرکت‌کننده مبتلا به FAP که در معرض خطر نئوپلازی دستگاه گوارش تحتانی بودند، انجام شد. نتایج، کاهش قابل توجه و قابل توجهی را در احتمال پیشرفت پولیپوز دستگاه گوارش تحتانی (نسبت خطر [HR]، <0.2) در گروه سولینداک به همراه افلورنیتین در مقایسه با سولینداک به تنهایی (HR، 0.195؛ 95% CI، 0.048-0.803) و در مقایسه با افلورنیتین به تنهایی (HR، 0.171؛ 95% CI، 0.042-0.698) نشان داد. پیشرفت پولیپوز دستگاه گوارش تحتانی به عنوان نیاز به کولکتومی، پروکتوکولکتومی، پروکتکتومی، پوچکتومی، برداشتن هر پولیپی که بیش از 10 میلی‌متر بود، و/یا تشخیص سرطان/دیسپلازی درجه بالا تعریف شد. علاوه بر این، از 54 شرکت‌کننده‌ای که به طور تصادفی در گروه سولینداک به همراه افلورنیتین قرار گرفتند، 0 نفر نیاز به جراحی بزرگ داشتند، در حالی که این رقم در گروه سولینداک به تنهایی 7 نفر از 53 نفر (13.2٪) و در گروه افلورنیتین به تنهایی 8 نفر از 51 نفر (15.7٪) بود ( P ≤ .005) [32].

یک کارآزمایی کوچک، تصادفی، کنترل‌شده با دارونما و با افزایش دوز سلکوکسیب در جمعیت کودکان (10 تا 14 ساله) ایمنی سلکوکسیب را در تمام سطوح دوز، هنگام تجویز در یک دوره 3 ماهه نشان داد [33]. این مطالعه کاهش وابسته به دوز در بار پولیپ آدنوماتوز را نشان داد. در دوز 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً معادل دوز تأیید شده 400 میلی‌گرم دو بار در روز در بزرگسالان است، کاهش بار پولیپ مشابه با کاهشی بود که با سلکوکسیب در بزرگسالان نشان داده شد.

در یک مطالعه کوچک روی بیماران مبتلا به FAP پس از کولکتومی ساب توتال، نشان داده شده است که اسید چرب امگا 3-چند غیراشباع ایکوزاپنتانوئیک به شکل اسید چرب آزاد، تعداد و اندازه پولیپ رکتوم را کاهش می‌دهد [34]. اگرچه این مطالعه به طور مستقیم در یک کارآزمایی تصادفی مقایسه نشده است، اما به نظر می‌رسد که این اثر از نظر بزرگی مشابه با آنچه قبلاً با سلکوکسیب مشاهده شده بود، باشد.

در حال حاضر مشخص نیست که چگونه می‌توان مهارکننده‌های COX-2 را در مدیریت بیماران FAP که هنوز تحت عمل جراحی کاهش خطر قرار نگرفته‌اند، گنجاند. یک کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما بر روی 41 کودک و نوجوان حامل واریانتهای بیماری‌زای APC که هنوز پولیپوز نشان نداده بودند، نشان داد که سولینداک ممکن است به عنوان درمان اولیه در FAP مؤثر نباشد. هیچ تفاوت آماری معنی‌داری بین گروه‌های سولینداک و دارونما در طول 4 سال درمان از نظر میزان بروز، تعداد یا اندازه پولیپ‌ها وجود نداشت [29].

مطابق با اثرات مهارکننده‌های COX-2 بر پولیپ‌های روده بزرگ، در یک کارآزمایی تصادفی، آینده‌نگر، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، سلکوکسیب تعداد پولیپ‌های دوازدهه را در 32 بیمار مبتلا به FAP پس از یک دوره درمان 6 ماهه کاهش داد، اما آن را از بین نبرد. نکته مهم این است که اثر آماری معنی‌دار فقط در افرادی مشاهده شد که در ابتدا بیش از 5٪ از دوازدهه آنها درگیر پولیپ بود و با دوز خوراکی 400 میلی‌گرم، دو بار در روز تجویز شد [35]. یک مطالعه تصادفی قبلی بر روی 24 بیمار FAP که به مدت 6 ماه با سولینداک درمان شدند، روند غیرمعنی‌داری در کاهش پولیپ‌های دوازدهه نشان داد [36]. همان مسائل مربوط به استفاده از مهارکننده‌های COX-2 برای درمان پولیپ‌های روده بزرگ، در مورد استفاده از آنها برای درمان پولیپ‌های دوازدهه نیز صدق می‌کند (به عنوان مثال، فقط حذف جزئی پولیپ‌ها، عوارض ثانویه به مهارکننده‌های COX-2 و از دست دادن اثر پس از قطع دارو) [35].

به دلیل تجمع رایج پولیپ‌های آدنوماتوز در اطراف پاپیلای دوازدهه (جایی که صفرا وارد روده می‌شود) و داده‌های پیش‌بالینی که نشان می‌دهد اورسودئوکسی‌کولات، آدنوم‌های روده‌ای را در موش‌هایی که دارای یک واریانت ژرم‌لاین Apc هستند، مهار می‌کند [37]، دو آزمایش که از اورسودئوکسی‌کولات استفاده می‌کنند، انجام شده است.[38، 39] در هر دو مطالعه، اورسودئوکسی‌کولات اثر شیمی‌درمانی پیشگیرانه قابل توجهی بر پولیپ‌های دوازدهه نداشت؛ به طور متناقض، در یک مطالعه، به نظر می‌رسد که اورسودئوکسی‌کولات در ترکیب با سلکوکسیب، تراکم پولیپ را در بیماران مبتلا به FAP افزایش می‌دهد.

به دلیل گزارش‌هایی که افزایش حوادث مرتبط با قلب را در بیمارانی که روفکوکسیب و سلکوکسیب مصرف می‌کنند نشان می‌دهند، [40-42] مشخص نیست که آیا این دسته از داروها برای استفاده طولانی مدت برای بیماران مبتلا به FAP و در جمعیت عمومی ایمن خواهند بود یا خیر. همچنین، به دلیل ماهیت کوتاه مدت (6 ماهه) این آزمایشات، در حال حاضر هیچ اطلاعات بالینی در مورد حوادث قلبی در بیماران FAP که به صورت طولانی مدت مهارکننده‌های COX-2 مصرف می‌کنند، وجود ندارد.

سطح شواهد (سلکوکسیب): ۱b

یک مطالعه‌ی هم‌گروهی، پسرفت آدنوم‌های کولون و رکتوم را با درمان با سولینداک در FAP نشان داده است. پیامد گزارش‌شده‌ی این کارآزمایی، تعداد و اندازه‌ی پولیپ‌ها بود، که جایگزینی برای پیامد بالینی مورد نظر اصلی، یعنی میزان بروز سرطان کولورکتال (CRC) است [43].

سطح شواهد (سولینداک): 1b

مطالعات پیش‌بالینی یک مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) با مولکول کوچک و دوز پایین سولینداک در موش Apc min/+ ، توسعه آدنوم روده را تا 87٪ کاهش داد [44] که نشان می‌دهد مهارکننده‌های EGFR پتانسیل مهار پولیپ‌های دوازدهه را در بیماران FAP دارند. یک کارآزمایی 6 ماهه دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما، اثربخشی سولینداک، 150 میلی‌گرم دو بار در روز، و ارلوتینیب، 75 میلی‌گرم روزانه، را در مقایسه با دارونما در بیماران FAP یا AFAP مبتلا به پولیپ‌های دوازدهه آزمایش کرد [45]. نود و دو بیمار مبتلا به FAP یا AFAP به طور تصادفی برای دریافت داروهای مطالعه یا دارونما انتخاب شدند و تحت آندوسکوپی فوقانی قبل و بعد از درمان قرار گرفتند تا تغییرات در مجموع قطر پولیپ‌ها و تعداد پولیپ‌ها در یک قطعه 10 سانتی‌متری از دوازدهه پروگزیمال تعیین شود. این کارآزمایی به دلیل برآورده شدن نقطه پایانی اولیه، زودتر از موعد خاتمه یافت. تجزیه و تحلیل قصد درمان، کاهش متوسط ​​8.5 میلی‌متری در تعداد پولیپ‌های دوازدهه (مجموع قطرها) را در گروه سولینداک/ارلوتینیب نشان داد، در حالی که در گروه دارونما افزایش 8 میلی‌متری مشاهده شد ( P < .001). میزان عوارض جانبی درجه 1 و درجه 2 در گروه درمان به طور قابل توجهی بالاتر از گروه دارونما بود: در گروه درمان، 60.9٪ دچار بثورات آکنه مانند و 32.6٪ دچار موکوزیت دهانی شدند؛ در گروه دارونما، 19.6٪ دچار بثورات آکنه مانند و 10.9٪ دچار موکوزیت دهانی شدند. یک کارآزمایی در سال ۲۰۱۸ روی ۸۲ فرد مبتلا به FAP نشان داد که درمان ترکیبی با سولینداک (۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز) و ارلوتینیب (۷۵ میلی‌گرم روزانه) در مقایسه با دارونما منجر به کاهش قابل توجه (۶۹.۴٪) تعداد پولیپ‌های کولورکتال پس از ۶ ماه درمان شد (۹۵٪ CI، ۲۸.۸٪-۱۰۹.۲٪؛ P = .۰۰۹) [46]. کاهش تعداد پولیپ‌ها هم در افرادی که کل کولورکتوم آنها را تشکیل می‌داد و هم در افرادی که فقط یک کیسه رکتوم یا رکتوم داشتند، مشاهده شد. با این حال، مشخص نیست که ارلوتینیب تا چه حد در این کاهش نقش داشته است، زیرا سولینداک در دستگاه گوارش تحتانی مؤثر بوده است.

بر اساس اثرات نسبتاً کم قبلی سولینداک و سلکوکسیب بر پولیپ‌های دوازدهه در بیماران مبتلا به FAP [29 ،23] و اثر چشمگیر مهار ژنتیکی EGFR بر توسعه آدنوم روده در موش Apc min/+ ، [47] احتمالاً ارلوتینیب مسئول موفقیت این آزمایشات بوده است. یک کارآزمایی بالینی در حال انجام (NCT02961374) در حال تعیین این است که آیا دوزهای پایین‌تر ارلوتینیب به تنهایی برای کاهش قابل توجه بار پولیپ دوازدهه در بیماران مبتلا به FAP و AFAP کافی است یا خیر.

سطح شواهد (سولینداک + ارلوتینیب): 1b

مدیریت تومورهای خارج روده‌ای

بیمارانی که حامل واریانت‌های بیماری‌زای رده زایشی APC هستند، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به انواع دیگر بدخیمی‌ها، از جمله تومورهای دسموئید، تومورهای معده، سرطان دوازدهه، سرطان روده کوچک، هپاتوبلاستوما، سرطان تیروئید و تومورهای مغزی قرار دارند. مدیریت این تومورهای خارج روده‌ای در زیر شرح داده شده است.

تومورهای دسموئید

مدیریت دسموئیدها در FAP می‌تواند چالش برانگیز باشد و تلاش‌های پیشگیرانه را پیچیده کند. هیچ درمان استاندارد پذیرفته شده‌ای برای تومورهای دسموئید وجود ندارد. درمان‌های پزشکی متعدد عموماً در مدیریت دسموئیدها ناموفق بوده‌اند. درمان‌ها شامل آنتی‌استروژن‌ها، NSAIDها، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی و موارد دیگر بوده‌اند. مطالعات، استفاده از رالوکسیفن به تنهایی، تاموکسیفن یا رالوکسیفن همراه با سولینداک و پیرفنیدون به تنهایی را ارزیابی کرده‌اند [50-48]

سیزده بیمار مبتلا به دسموئید داخل شکمی و/یا پاسخ نامطلوب به سایر درمان‌های پزشکی که گیرنده‌های استروژن-آلفا در بافت‌های دسموئید خود داشتند، در یک مطالعه آینده‌نگر رالوکسیفن، با دوز 120 میلی‌گرم روزانه، شرکت داده شدند.[48] شش بیمار قبل از درمان با رالوکسیفن، تاموکسیفن یا سولینداک مصرف می‌کردند و هفت بیمار قبلاً درمان نشده بودند. هر 13 بیمار مبتلا به بیماری دسموئید داخل شکمی، 7 ماه تا 35 ماه پس از شروع درمان، پاسخ نسبی یا کامل داشتند و اکثر دسموئیدها در 4.7 ماه (± 1.8 ماه) پس از درمان از نظر اندازه کاهش یافتند. پاسخ در بیمارانی با پلاک‌های دسموئید و با ضایعات مشخص رخ داد. محدودیت‌های مطالعه شامل حجم نمونه کوچک و ارزیابی بالینی پاسخ است که در همه بیماران ثابت نبود. چندین سوال در مورد نتایج بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید که گیرنده‌های استروژن-آلفا را بیان نمی‌کنند و رالوکسیفن دریافت کرده‌اند، و همچنین اینکه کدام بیماران ممکن است از این درمان بالقوه بهره‌مند شوند، باقی مانده است.

مطالعه دوم روی 13 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید مرتبط با FAP که با تاموکسیفن 120 میلی‌گرم در روز یا رالوکسیفن 120 میلی‌گرم در روز در ترکیب با سولینداک 300 میلی‌گرم در روز درمان شدند، گزارش داد که ده بیمار یا بیماری پایدار (n = 6) یا پاسخ نسبی یا کامل (n = 4) را برای بیش از 6 ماه داشتند و سه بیمار بیماری پایدار را برای بیش از 30 ماه داشتند [49]. این نتایج نشان می‌دهد که ترکیب این عوامل ممکن است در کاهش رشد تومورهای دسموئید مؤثر باشد. با این حال، سیر طبیعی دسموئیدها متغیر است، هم با پسرفت خودبه‌خودی و هم با نرخ رشد متغیر.

مطالعه سوم نتایج متفاوتی را در 14 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید مرتبط با FAP که به مدت 2 سال با پیرفنیدون درمان شده بودند، گزارش کرد [50]. در این مطالعه، برخی از بیماران پسرفت بیماری، برخی پیشرفت بیماری و برخی دیگر بیماری پایدار داشتند.

گزارش‌هایی مبنی بر استفاده از ایماتینیب مزیلات برای درمان تومورهای دسموئید در بیماران FAP با موفقیت نسبی وجود دارد.[51، 52] نیلوتینیب پتانسیل تثبیت رشد تومور دسموئید پس از شکست درمان با ایماتینیب در بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید را نشان داده است [53].

سطح شواهد: ۴

فایده سورافنیب، مهارکننده تیروزین کیناز، در درمان تومورهای دسموئید در یک کارآزمایی تصادفی فاز III که سورافنیب (400 میلی‌گرم روزانه) را با دارونما در 87 بیمار مبتلا به تومورهای دسموئید پیشرونده یا علامت‌دار غیرقابل جراحی مقایسه می‌کرد، نشان داده شد [54] برای بیمارانی که در گروه دارونما بودند و در گروه دارونما پیشرفت بیماری داشتند، انتقال به گروه سورافنیب مجاز بود. پاسخ‌های عینی در 16 نفر از 49 بیمار تحت درمان با سورافنیب (33٪) در مقایسه با 7 نفر از 35 بیمار تحت درمان با دارونما (20٪) نشان داده شد. علاوه بر این، میزان بقای 2 ساله بدون پیشرفت بیماری (PFS) برای سورافنیب (81٪) به طور قابل توجهی بالاتر از دارونما (36٪) بود. نسبت خطر برای پیشرفت یا مرگ 0.13 بود (95٪ CI، 0.05-0.31؛ P < .001). شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده شامل بثورات درجه ۱ یا درجه ۲ (۷۳٪)، خستگی (۶۷٪)، فشار خون بالا (۵۵٪) و اسهال (۵۱٪) بود. علیرغم مشخصات سمیت نسبتاً مطلوب، تقریباً ۲۰٪ از بیماران به دلیل سمیت، مصرف سورافنیب را قطع کردند که بر اهمیت تأخیر و وقفه مناسب در دوز برای درمان عوارض جانبی تأکید دارد.

سطح شواهد: ۱

به دلیل میزان بالای عوارض و عود، به طور کلی، جراحی برای درمان تومورهای دسموئید داخل شکمی توصیه نمی‌شود. بررسی تجربیات در یک بیمارستان نشان داد که نتایج جراحی با تومورهای دسموئید داخل شکمی ممکن است بهتر از آنچه قبلاً تصور می‌شد باشد. [55، 56] مسائل مربوط به انتخاب بیمار در ارزیابی داده‌های نتیجه جراحی بسیار مهم است [55]. تومورهای دسموئید دیواره شکم را می‌توان با جراحی درمان کرد، اما میزان عود آن بالا است.

تومورهای معده

نحوه مدیریت آدنوم‌های معده مشخص نیست. فقط سری موارد گذشته‌نگر در دسترس هستند و به شیوع نسبتاً پایین توسعه آدنوکارسینوم معده در بیماران FAP اشاره دارند [57، 58] اخیراً، افزایش بروز آدنوکارسینوم معده در یک پایگاه داده FAP غربی مشاهده شده است که نشان می‌دهد ممکن است تغییر احتمالی در مدیریت تومورزایی معده در FAP در دستور کار باشد. یک گروه، پولیپکتومی آندوسکوپی را برای مدیریت آدنوم‌های معده توصیه می‌کند. مدیریت آدنوم‌ها در معده معمولاً بر اساس اندازه آدنوم و درجه دیسپلازی به صورت فردی انجام می‌شود.

سطح شواهد: ۵

تومورهای دوازدهه/روده کوچک

نظارت آندوسکوپی معمولاً در بیماران مبتلا به FAP بین سنین 20 تا 25 سال شروع می‌شود. اگر بیمار سابقه خانوادگی آدنوم بزرگ دوازدهه یا سرطان دوازدهه/آمپولار داشته باشد، آندوسکوپی فوقانی پایه ممکن است در سنین پایین‌تر انجام شود. فواصل بعدی بین آندوسکوپی بسته به یافته‌های آندوسکوپی قبلی، اغلب بر اساس مرحله اشپیگلمن، متفاوت است. فواصل توصیه شده بر اساس نظر متخصص است، اگرچه فواصل نسبتاً آزاد برای بیماری مرحله 0 تا مرحله II تا حدی بر اساس داده‌های تاریخچه طبیعی تولید شده توسط آزمایش نظارت دوازدهه هلندی/اسکاندیناوی است.

مزایای اصلی طبقه‌بندی اشپیگلمن، آشنایی طولانی‌مدت و استفاده از آن توسط افراد در این حوزه است که امکان استانداردسازی معقول مقایسه نتایج در مطالعات مختلف را فراهم می‌کند [59]. با این حال، موارد زیر محدودیت‌های کاربرد طبقه‌بندی اشپیگلمن هستند:

• بیشتر آسیب‌شناسان اصطلاح دیسپلازی متوسط ​​را به کار نمی‌برند و سیستم ساده‌تر دیسپلازی درجه پایین را در مقابل دیسپلازی درجه بالا ترجیح می‌دهند.
• به دلیل ماهیت پرزدار اپیتلیوم طبیعی دوازدهه، آسیب‌شناسان معمولاً در مورد طبقه‌بندی لوله‌ای، لوله‌ای-پرزی و پرزدار اختلاف نظر دارند.
• مرحله‌بندی اسپیگلمن نیاز به بیوپسی دارد که همیشه وقتی فقط چند پلاک کوچک وجود دارد ضروری نیست؛ برعکس، برای آدنوم‌های بزرگتر، تنوع نمونه‌برداری منجر به عدم مرحله‌بندی می‌شود [61-60].

جدول فواصل غربالگری و مداخلات توصیه‌شده بر اساس مرحله اسپیگلمن

نتایج نظارت طولانی‌مدت بر آدنوم دوازدهه بیماران FAP در کشورهای اسکاندیناوی و هلند، خطر قابل توجه سرطان دوازدهه را در بیماران FAP نشان داد [63]. ​​طبق پروتکل، آندوسکوپی دوسالانه از نمای جلو از سال 1990 تا 2000 انجام شد. متعاقباً، بیماران طبق دستورالعمل‌های بین‌المللی تحت نظارت قرار گرفتند. گروه مورد مطالعه شامل 261 نفر از 304 بیمار (86٪) بود که بیش از یک آندوسکوپی داشتند. میانگین پیگیری 14 سال (محدوده 9 تا 17 سال) بود. خطر ابتلا به آدنوماتوز دوازدهه در طول عمر 88٪ بود. چهل و چهار درصد از بیماران در طول زمان مرحله اسپیگلمن بدتری داشتند، در حالی که 12٪ بهبود یافتند و 34٪ بدون تغییر باقی ماندند. بیست بیمار (7٪) در سن متوسط ​​56 سال (محدوده 44 تا 82 سال) به سرطان دوازدهه مبتلا شدند. میزان بروز تجمعی سرطان در سن 75 سالگی 18٪ بود (95٪ CI، 8٪ تا 28٪). میزان بقا در بیماران مبتلا به سرطان‌های علامت‌دار، بدتر از بیمارانی بود که در آندوسکوپی نظارتی تشخیص داده شدند.

سطح شواهد (غربالگری تومورهای دوازدهه/روده کوچک): ۳

عوامل زیادی، از جمله شدت پولیپوز، بیماری‌های همراه، ترجیحات بیمار و در دسترس بودن پزشکان آموزش دیده، تعیین می‌کنند که آیا درمان جراحی یا آندوسکوپی برای مدیریت پولیپ انتخاب شود. برداشتن یا تخریب آندوسکوپی آدنوم‌های بزرگ یا از نظر بافت‌شناسی پیشرفته، به نظر می‌رسد در کاهش خطر کوتاه‌مدت ابتلا به آدنوکارسینوم اثنی‌عشر ایمن و مؤثر باشد؛ [61، 62، 64] با این حال، بیمارانی که با برداشتن آندوسکوپی آدنوم‌ها درمان می‌شوند، همچنان در معرض خطر قابل توجهی برای ابتلا به آدنوم‌های مکرر در اثنی‌عشر هستند [60]. قطعی‌ترین روش برای کاهش خطر ابتلا به آدنوکارسینوم، برداشتن جراحی آمپول و اثنی‌عشر است، اگرچه این روش‌ها نیز نسبت به درمان‌های آندوسکوپی، عوارض و مرگ و میر بالاتری دارند. دئودنوتومی و برداشتن موضعی پولیپ‌های دئودنوم یا موکوزکتومی گزارش شده است، اما همواره پولیپ‌ها پس از این اقدامات عود می‌کنند [65]. در یک سری از 47 بیمار مبتلا به FAP و بیماری Spigelman مرحله III یا مرحله IV که تحت عمل جراحی رادیکال قطعی قرار گرفتند، میزان عود موضعی پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​44 ماهه 9٪ گزارش شد. این میزان عود موضعی به طور چشمگیری کمتر از هر روش آندوسکوپی یا جراحی موضعی از همان مطالعه بود [60]. پانکراتیکودئودنکتومی و دئودنکتومی با حفظ پانکراس، درمان‌های جراحی مناسبی هستند که اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به آدنوکارسینوم پری آمپولری را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهند [61، 65-67]. اگر چنین گزینه‌های جراحی در نظر گرفته شود، حفظ پیلور برای این گروه از بیماران مفید خواهد بود زیرا اکثر آنها تحت کولکتومی ساب توتال با IRA یا کولکتومی توتال با IPAA قرار گرفته‌اند . یک مطالعه مورد-شاهدی تطبیقی ​​روی 32 نفر مبتلا به FAP (همه بیماران پس از IPAA تحت عمل جراحی پانکراتیکودئودنکتومی قرار گرفتند) نشان داد که پانکراتیکودئودنکتومی بر کیفیت زندگی تأثیری ندارد [68] همانطور که در یک مطالعه اروپای شمالی و دیگران،[69، 70] اشاره شد، اکثر بیماران مبتلا به آدنوم‌های اثنی‌عشر به سرطان مبتلا نمی‌شوند و می‌توان آنها را با آندوسکوپی پیگیری کرد. با این حال، افراد مبتلا به آدنوم‌های پیشرفته (بیماری اشپیگلمن مرحله III یا مرحله IV) عموماً نیاز به درمان آندوسکوپی یا جراحی پولیپ‌ها دارند. مطالعات شیمی‌درمانی برای آدنوم‌های اثنی‌عشر در بیماران FAP در حال انجام است و ممکن است در آینده یک استراتژی جایگزین ارائه دهد.

رویکرد آندوسکوپی به آدنوم‌های بزرگتر و/یا مسطح‌تر دوازدهه بستگی به این دارد که آیا آمپول درگیر شده است یا خیر. برداشتن مخاط آندوسکوپی (EMR) پس از تزریق زیر مخاطی محلول نمکی، با یا بدون اپی نفرین و/یا رنگ، مانند نیلی کارمین، می‌تواند برای ضایعات غیر آمپولی استفاده شود. ضایعات آمپولی نیاز به مراقبت بیشتری از جمله ارزیابی سونوگرافی آندوسکوپی برای شواهدی از درگیری مجرای صفراوی یا پانکراس دارند. استنت‌گذاری مجرای پانکراس معمولاً برای جلوگیری از تنگی و پانکراتیت انجام می‌شود. استنت‌ها نیاز به برداشتن آندوسکوپی در فاصله زمانی ۱ تا ۴ هفته دارند. از آنجا که آمپول در دهانه‌های مجرا مهار شده است، معمولاً با تزریق به طور یکنواخت بالا نمی‌رود، بنابراین معمولاً از تزریق استفاده نمی‌شود. هرگونه بررسی EMR یا آمپولکتومی نیاز به تجربه و قضاوت عالی، با در نظر گرفتن دقیق سیر طبیعی ضایعات درمان نشده و درک میزان بالای عود آدنوم علیرغم مداخله آندوسکوپی تهاجمی دارد. [60، 61، 66، 71-74] مقالات به طور یکسان از دئودنکتومی برای بیماری اشپیگلمن مرحله IV حمایت می‌کنند. برای بیماری اشپیگلمن مرحله II و III، نقشی برای درمان آندوسکوپی وجود دارد که همواره بر یک یا دو ضایعه بدتر موجود تمرکز دارد.

عدم تمایل به در نظر گرفتن عمل جراحی برداشتن تومور ، به عوارض و مرگ و میر کوتاه مدت و عوارض طولانی مدت مربوط به جراحی مربوط می‌شود. اگرچه این نگرانی‌ها احتمالاً اغراق‌آمیز هستند، [60-61، 81] ترس از مداخله جراحی می‌تواند منجر به مداخلات آندوسکوپی تهاجمی و تا حدودی نسنجیده شود. در برخی شرایط، برداشتن آندوسکوپی آدنوم‌های آمپولاری و/یا سایر آدنوم‌های دوازدهه را نمی‌توان به طور کامل یا ایمن با روش‌های آندوسکوپی انجام داد و دوازدهه‌برداری را نمی‌توان بدون خطر سندرم روده کوتاه انجام داد یا به دلیل فیبروز مزانتریک اصلاً نمی‌توان آن را انجام داد. در چنین مواردی، می‌توان آمپولکتومی/پولیپکتومی ترانس‌دوئودنال جراحی را انجام داد. با این حال، این عمل با خطر بالای عود موضعی مشابه با درمان آندوسکوپی همراه است.

سطح شواهد (درمان تومورهای دوازدهه/روده کوچک): ۴

تومورهای دیگر

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این شواهد بر اساس نظر متخصصان است. NCCN توصیه می‌کند که سونوگرافی تیروئید پایه از اواخر نوجوانی برای غربالگری سرطان پاپیلاری تیروئید در بیماران مبتلا به FAP آغاز شود و در صورت طبیعی بودن نتایج، هر 2 تا 5 سال یکبار سونوگرافی تکرار شود. هنگامی که افراد سابقه خانوادگی سرطان تیروئید دارند، می‌توان از فواصل غربالگری کوتاه‌تر استفاده کرد. [3، 82، 83]

سطح شواهد (غربالگری سونوگرافی سرطان تیروئید): ۴

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این روش‌ها بر اساس نظر متخصصان هستند. NCCN پیشنهاد کرده است که موارد زیر برای کودکانی که مستعد ابتلا به FAP هستند در نظر گرفته شود: لمس کبد، سونوگرافی شکم و اندازه‌گیری آلفا-فتوپروتئین سرم هر 3 تا 6 ماه برای 5 سال اول زندگی [3، 84]. ادامه غربالگری پس از 5 سالگی ضروری نیست.

سطح شواهد (غربالگری هپاتوبلاستوما یا سرطان آدرنال): 5

اگرچه شواهد سطح 1 برای روش‌های نظارتی زیر وجود ندارد، اما این روش‌ها بر اساس نظر متخصصان هستند. مدولوبلاستوما یک تومور بسیار بدخیم است که معمولاً فقط 6 ماه یا کمتر قبل از تشخیص علامت‌دار می‌شود. نظارت سالانه بر بیماران بدون علامت ممکن است کافی نباشد. بنابراین، نظارت با استفاده از سی‌تی‌اسکن یا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) منظم توصیه نمی‌شود. اعضای خانواده FAP که هنوز پولیپوز ندارند اما علائم یا نشانه‌هایی دارند که نشان دهنده تومور مغزی است، باید با تصویربرداری عصبی ارزیابی شوند زیرا تومورهای مغزی در بیش از نیمی از بیماران FAP قبل از پولیپوز وجود دارند. ارزیابی دقیق در بین خانواده‌های FAP که در آنها یک عضو از قبل تومور مغزی دارد نیز مهم است زیرا خوشه‌بندی خانوادگی رخ می‌دهد. از چنین خانواده‌هایی با تومورهای مغزی مرتبط با FAP، 40٪ دو عضو مبتلا داشتند [83 ].

منابع:

1. Bisgaard ML, Fenger K, Bülow S, et al.: Familial adenomatous polyposis (FAP): frequency, penetrance, and mutation rate. Hum Mutat 3 (2): 121-5, 1994. [PUBMED Abstract]
2. Patenaude AF: Cancer susceptibility testing: risks, benefits, and personal beliefs. In: Clarke A, ed.: The Genetic Testing of Children. BIOS Scientific, 1998, pp 145-156.
3. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric. Version 3.2024. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2024. Available with free registration.Exit Disclaimer Last accessed December 13, 2024.
4. Nugent KP, Spigelman AD, Phillips RK: Life expectancy after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 36 (11): 1059-62, 1993. [PUBMED Abstract]
5. Barrow P, Khan M, Lalloo F, et al.: Systematic review of the impact of registration and screening on colorectal cancer incidence and mortality in familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. Br J Surg 100 (13): 1719-31, 2013. [PUBMED Abstract]
6. Koskenvuo L, Pitkäniemi J, Rantanen M, et al.: Impact of Screening on Survival in Familial Adenomatous Polyposis. J Clin Gastroenterol 50 (1): 40-4, 2016. [PUBMED Abstract]
7. Hakulinen T, Seppä K, Lambert PC: Choosing the relative survival method for cancer survival estimation. Eur J Cancer 47 (14): 2202-10, 2011. [PUBMED Abstract]
8. Petersen GM: Genetic testing and counseling in familial adenomatous polyposis. Oncology (Huntingt) 10 (1): 89-94; discussion 97-8, 1996. [PUBMED Abstract]
9. Church J, Burke C, McGannon E, et al.: Risk of rectal cancer in patients after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis: a function of available surgical options. Dis Colon Rectum 46 (9): 1175-81, 2003. [PUBMED Abstract]
10. Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al.: ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. Ann Surg Oncol 13 (10): 1296-321, 2006. [PUBMED Abstract]
11. Bertario L, Russo A, Radice P, et al.: Genotype and phenotype factors as determinants for rectal stump cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Hereditary Colorectal Tumors Registry. Ann Surg 231 (4): 538-43, 2000. [PUBMED Abstract]
12. Heiskanen I, Järvinen HJ: Fate of the rectal stump after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 12 (1): 9-13, 1997. [PUBMED Abstract]
13. Bülow S, Bülow C, Vasen H, et al.: Colectomy and ileorectal anastomosis is still an option for selected patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 51 (9): 1318-23, 2008. [PUBMED Abstract]
14. De Cosse JJ, Bülow S, Neale K, et al.: Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous polyposis. The Leeds Castle Polyposis Group. Br J Surg 79 (12): 1372-5, 1992. [PUBMED Abstract]
15. Bess MA, Adson MA, Elveback LR, et al.: Rectal cancer following colectomy for polyposis. Arch Surg 115 (4): 460-7, 1980. [PUBMED Abstract]
16. Iwama T, Mishima Y: Factors affecting the risk of rectal cancer following rectum-preserving surgery in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 37 (10): 1024-6, 1994. [PUBMED Abstract]
17. Bülow S, Højen H, Buntzen S, et al.: Primary and secondary restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis: complications and long-term bowel function. Colorectal Dis 15 (4): 436-41, 2013. [PUBMED Abstract]
18. Church J, Burke C, McGannon E, et al.: Predicting polyposis severity by proctoscopy: how reliable is it? Dis Colon Rectum 44 (9): 1249-54, 2001. [PUBMED Abstract]
19. Nieuwenhuis MH, Bülow S, Björk J, et al.: Genotype predicting phenotype in familial adenomatous polyposis: a practical application to the choice of surgery. Dis Colon Rectum 52 (7): 1259-63, 2009. [PUBMED Abstract]
20. Vasen HF, van der Luijt RB, Slors JF, et al.: Molecular genetic tests as a guide to surgical management of familial adenomatous polyposis. Lancet 348 (9025): 433-5, 1996. [PUBMED Abstract]
21. Wu JS, Paul P, McGannon EA, et al.: APC genotype, polyp number, and surgical options in familial adenomatous polyposis. Ann Surg 227 (1): 57-62, 1998. [PUBMED Abstract]
22. Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen LM, Slors FJ, et al.: Genotype-phenotype correlations as a guide in the management of familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 5 (3): 374-8, 2007. [PUBMED Abstract]
23. Lovegrove RE, Tilney HS, Heriot AG, et al.: A comparison of adverse events and functional outcomes after restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis and ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 49 (9): 1293-306, 2006. [PUBMED Abstract]
24. Parc YR, Olschwang S, Desaint B, et al.: Familial adenomatous polyposis: prevalence of adenomas in the ileal pouch after restorative proctocolectomy. Ann Surg 233 (3): 360-4, 2001. [PUBMED Abstract]
25. Groves CJ, Beveridge G, Swain DJ, et al.: Prevalence and morphology of pouch and ileal adenomas in familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 48 (4): 816-23, 2005. [PUBMED Abstract]
26. Lee CHA, Kalady MF, Burke CA, et al.: Incidence and Management of Rectal Cuff and Anal Transitional Zone Neoplasia in Patients With Familial Adenomatous Polyposis. Dis Colon Rectum 64 (8): 977-985, 2021. [PUBMED Abstract]
27. Ooi BS, Remzi FH, Gramlich T, et al.: Anal transitional zone cancer after restorative proctocolectomy and ileoanal anastomosis in familial adenomatous polyposis: report of two cases. Dis Colon Rectum 46 (10): 1418-23; discussion 1422-3, 2003. [PUBMED Abstract]
28. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al.: The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 342 (26): 1946-52, 2000. [PUBMED Abstract]
29. Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, et al.: Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med 346 (14): 1054-9, 2002. [PUBMED Abstract]
30. Lynch PM, Burke CA, Phillips R, et al.: An international randomised trial of celecoxib versus celecoxib plus difluoromethylornithine in patients with familial adenomatous polyposis. Gut 65 (2): 286-95, 2016. [PUBMED Abstract]
31. Burke CA, Dekker E, Lynch P, et al.: Eflornithine plus Sulindac for Prevention of Progression in Familial Adenomatous Polyposis. N Engl J Med 383 (11): 1028-1039, 2020. [PUBMED Abstract]
32. Balaguer F, Stoffel EM, Burke CA, et al.: Combination of Sulindac and Eflornithine Delays the Need for Lower Gastrointestinal Surgery in Patients With Familial Adenomatous Polyposis: Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. Dis Colon Rectum 65 (4): 536-545, 2022. [PUBMED Abstract]
33. Lynch PM, Ayers GD, Hawk E, et al.: The safety and efficacy of celecoxib in children with familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 105 (6): 1437-43, 2010. [PUBMED Abstract]
34. West NJ, Clark SK, Phillips RK, et al.: Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut 59 (7): 918-25, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al.: A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 50 (6): 857-60, 2002. [PUBMED Abstract]
36. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al.: Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 80 (12): 1618-9, 1993. [PUBMED Abstract]
37. Jacoby RF, Cole CE, Hawk ET, et al.: Ursodeoxycholate/Sulindac combination treatment effectively prevents intestinal adenomas in a mouse model of polyposis. Gastroenterology 127 (3): 838-44, 2004. [PUBMED Abstract]
38. Parc Y, Desaint B, Fléjou JF, et al.: The effect of ursodesoxycholic acid on duodenal adenomas in familial adenomatous polyposis: a prospective randomized placebo-control trial. Colorectal Dis 14 (7): 854-60, 2012. [PUBMED Abstract]
39. van Heumen BW, Roelofs HM, Vink-Börger ME, et al.: Ursodeoxycholic acid counteracts celecoxib in reduction of duodenal polyps in patients with familial adenomatous polyposis: a multicentre, randomized controlled trial. Orphanet J Rare Dis 8: 118, 2013. [PUBMED Abstract]
40. Fitzgerald GA: Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 351 (17): 1709-11, 2004. [PUBMED Abstract]
41. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al.: Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 352 (11): 1071-80, 2005. [PUBMED Abstract]
42. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al.: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 352 (11): 1092-102, 2005. [PUBMED Abstract]
43. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 328 (18): 1313-6, 1993. [PUBMED Abstract]
44. Roberts RB, Min L, Washington MK, et al.: Importance of epidermal growth factor receptor signaling in establishment of adenomas and maintenance of carcinomas during intestinal tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (3): 1521-6, 2002. [PUBMED Abstract]
45. Samadder NJ, Neklason DW, Boucher KM, et al.: Effect of Sulindac and Erlotinib vs Placebo on Duodenal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA 315 (12): 1266-75, 2016 Mar 22-29. [PUBMED Abstract]
46. Samadder NJ, Kuwada SK, Boucher KM, et al.: Association of Sulindac and Erlotinib vs Placebo With Colorectal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (5): 671-677, 2018. [PUBMED Abstract]
47. Rinella ES, Threadgill DW: Efficacy of EGFR inhibition is modulated by model, sex, genetic background and diet: implications for preclinical cancer prevention and therapy trials. PLoS One 7 (6): e39552, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Tonelli F, Ficari F, Valanzano R, et al.: Treatment of desmoids and mesenteric fibromatosis in familial adenomatous polyposis with raloxifene. Tumori 89 (4): 391-6, 2003 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
49. Hansmann A, Adolph C, Vogel T, et al.: High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer 100 (3): 612-20, 2004. [PUBMED Abstract]
50. Lindor NM, Dozois R, Nelson H, et al.: Desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: a pilot project evaluating efficacy of treatment with pirfenidone. Am J Gastroenterol 98 (8): 1868-74, 2003. [PUBMED Abstract]
51. Mace J, Sybil Biermann J, Sondak V, et al.: Response of extraabdominal desmoid tumors to therapy with imatinib mesylate. Cancer 95 (11): 2373-9, 2002. [PUBMED Abstract]
52. Penel N, Le Cesne A, Bui BN, et al.: Imatinib for progressive and recurrent aggressive fibromatosis (desmoid tumors): an FNCLCC/French Sarcoma Group phase II trial with a long-term follow-up. Ann Oncol 22 (2): 452-7, 2011. [PUBMED Abstract]
53. Kasper B, Gruenwald V, Reichardt P, et al.: Imatinib induces sustained progression arrest in RECIST progressive desmoid tumours: Final results of a phase II study of the German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG). Eur J Cancer 76: 60-67, 2017. [PUBMED Abstract]
54. Gounder MM, Mahoney MR, Van Tine BA, et al.: Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. N Engl J Med 379 (25): 2417-2428, 2018. [PUBMED Abstract]
55. Latchford AR, Sturt NJ, Neale K, et al.: A 10-year review of surgery for desmoid disease associated with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 93 (10): 1258-64, 2006. [PUBMED Abstract]
56. Heiskanen I, Järvinen HJ: Occurrence of desmoid tumours in familial adenomatous polyposis and results of treatment. Int J Colorectal Dis 11 (4): 157-62, 1996. [PUBMED Abstract]
57. Wood LD, Salaria SN, Cruise MW, et al.: Upper GI tract lesions in familial adenomatous polyposis (FAP): enrichment of pyloric gland adenomas and other gastric and duodenal neoplasms. Am J Surg Pathol 38 (3): 389-93, 2014. [PUBMED Abstract]
58. Nakamura K, Nonaka S, Nakajima T, et al.: Clinical outcomes of gastric polyps and neoplasms in patients with familial adenomatous polyposis. Endosc Int Open 5 (3): E137-E145, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Park JS, Choi GS, Kim HJ, et al.: Natural orifice specimen extraction versus conventional laparoscopically assisted right hemicolectomy. Br J Surg 98 (5): 710-5, 2011. [PUBMED Abstract]
60. Johnson MD, Mackey R, Brown N, et al.: Outcome based on management for duodenal adenomas: sporadic versus familial disease. J Gastrointest Surg 14 (2): 229-35, 2010. [PUBMED Abstract]
61. de Vos tot Nederveen Cappel WH, Järvinen HJ, Björk J, et al.: Worldwide survey among polyposis registries of surgical management of severe duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 90 (6): 705-10, 2003. [PUBMED Abstract]
62. Balmaña J, Balaguer F, Cervantes A, et al.: Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 24 (Suppl 6): vi73-80, 2013. [PUBMED Abstract]
63. Bülow S, Christensen IJ, Højen H, et al.: Duodenal surveillance improves the prognosis after duodenal cancer in familial adenomatous polyposis. Colorectal Dis 14 (8): 947-52, 2012. [PUBMED Abstract]
64. Ahmad NA, Kochman ML, Long WB, et al.: Efficacy, safety, and clinical outcomes of endoscopic mucosal resection: a study of 101 cases. Gastrointest Endosc 55 (3): 390-6, 2002. [PUBMED Abstract]
65. Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H: Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial adenomatous polyposis. Endoscopy 31 (6): 412-6, 1999. [PUBMED Abstract]
66. Penna C, Phillips RK, Tiret E, et al.: Surgical polypectomy of duodenal adenomas in familial adenomatous polyposis: experience of two European centres. Br J Surg 80 (8): 1027-9, 1993. [PUBMED Abstract]
67. Mackey R, Walsh RM, Chung R, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy is effective management for familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 9 (8): 1088-93; discussion 1093, 2005. [PUBMED Abstract]
68. Collard MK, Lefevre JH, Ahmed O, et al.: Ten-year impact of pancreaticoduodenectomy on bowel function and quality of life of patients with ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. HPB (Oxford) 22 (10): 1402-1410, 2020. [PUBMED Abstract]
69. Lepistö A, Kiviluoto T, Halttunen J, et al.: Surveillance and treatment of duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Endoscopy 41 (6): 504-9, 2009. [PUBMED Abstract]
70. Wallace MH, Phillips RK: Upper gastrointestinal disease in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 85 (6): 742-50, 1998. [PUBMED Abstract]
71. Parc Y, Mabrut JY, Shields C, et al.: Surgical management of the duodenal manifestations of familial adenomatous polyposis. Br J Surg 98 (4): 480-4, 2011. [PUBMED Abstract]
72. Penna C, Bataille N, Balladur P, et al.: Surgical treatment of severe duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Br J Surg 85 (5): 665-8, 1998. [PUBMED Abstract]
73. Hirasawa R, Iishi H, Tatsuta M, et al.: Clinicopathologic features and endoscopic resection of duodenal adenocarcinomas and adenomas with the submucosal saline injection technique. Gastrointest Endosc 46 (6): 507-13, 1997. [PUBMED Abstract]
74. Catalano MF, Linder JD, Chak A, et al.: Endoscopic management of adenoma of the major duodenal papilla. Gastrointest Endosc 59 (2): 225-32, 2004. [PUBMED Abstract]
75. Alarcon FJ, Burke CA, Church JM, et al.: Familial adenomatous polyposis: efficacy of endoscopic and surgical treatment for advanced duodenal adenomas. Dis Colon Rectum 42 (12): 1533-6, 1999. [PUBMED Abstract]
76. Biasco G, Nobili E, Calabrese C, et al.: Impact of surgery on the development of duodenal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 49 (12): 1860-6, 2006. [PUBMED Abstract]
77. Chung RS, Church JM, vanStolk R: Pancreas-sparing duodenectomy: indications, surgical technique, and results. Surgery 117 (3): 254-9, 1995. [PUBMED Abstract]
78. Tsiotos GG, Sarr MG: Pancreas-preserving total duodenectomy. Dig Surg 15 (5): 398-403, 1998. [PUBMED Abstract]
79. Sarmiento JM, Thompson GB, Nagorney DM, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy for duodenal polyposis. Arch Surg 137 (5): 557-62; discussion 562-3, 2002. [PUBMED Abstract]
80. Kalady MF, Clary BM, Tyler DS, et al.: Pancreas-preserving duodenectomy in the management of duodenal familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 6 (1): 82-7, 2002 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
81. Eisenberger CF, Knoefel WT, Peiper M, et al.: Pancreas-sparing duodenectomy in duodenal pathology: indications and results. Hepatogastroenterology 51 (57): 727-31, 2004 May-Jun. [PUBMED Abstract]
82. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, et al.: Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 138 (6): 2044-58, 2010. [PUBMED Abstract]
83. Jarrar AM, Milas M, Mitchell J, et al.: Screening for thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Ann Surg 253 (3): 515-21, 2011. [PUBMED Abstract]
84. Aretz S, Koch A, Uhlhaas S, et al.: Should children at risk for familial adenomatous polyposis be screened for hepatoblastoma and children with apparently sporadic hepatoblastoma be screened for APC germline mutations? Pediatr Blood Cancer 47 (6): 811-8, 2006. [PUBMED Abstract]

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

ژن APC

ژن APC روی کروموزوم 5q21 یک پروتئین 2843 اسید آمینه‌ای را کد می‌کند که در چسبندگی سلولی و انتقال سیگنال اهمیت دارد. عملکرد اصلی پروتئین APC تنظیم غلظت‌های درون سلولی بتا-کاتنین، واسطه اصلی مسیر انتقال سیگنال Wnt است. APC یک ژن سرکوبگر تومور است و از بین رفتن APC از اولین وقایع در مسیر تومور کولورکتال ناپایداری کروموزومی است. FAP و AFAP را می‌توان از طریق آزمایش ژنتیکی برای واریانتهای بیماری‌زای ژرم‌لاین در ژن APC در DNA از لکوسیت‌های خون محیطی تشخیص داد. بیش از 300 واریانت بیماری‌زای مرتبط با بیماری در ژن APC گزارش شده است [4-1]. اکثر این تغییرات، درج، حذف و واریانتهای بی‌معنی هستند که منجر به تغییر چارچوب و/یا کدون‌های توقف زودرس در رونوشت حاصل از ژن می‌شوند. شایع‌ترین واریانت بیماری‌زای APC (10٪ از بیماران FAP) حذف AAAAG در کدون 1309 است. به نظر نمی‌رسد هیچ واریانت بیماری‌زای دیگری غالب باشد. واریانتهایی که تولید پروتئین APC را به جای حذف، کاهش می‌دهند نیز ممکن است منجر به FAP شوند [5].

همبستگی‌های ژنوتیپ-فنوتیپ

بیشتر واریانتهای بیماری‌زای APC که بین کدون 169 و کدون 1249 رخ می‌دهند، منجر به فنوتیپ کلاسیک FAP می‌شوند [6-8] علاقه زیادی به ارتباط دادن محل واریانت بیماری‌زا در ژن با فنوتیپ بالینی وجود داشته است:

• محققان دریافته‌اند که پوشش متراکم پولیپ‌های روده بزرگ، که از ویژگی‌های FAP کلاسیک است، در بیشتر بیماران مبتلا به واریانت‌های بیماری‌زای APC، به ویژه آن دسته از واریانت‌هایی که بین کدون‌های 1250 و 1464 رخ می‌دهند، دیده می‌شود. AFAP یا همان FAP ضعیف شده با واریانت‌های بیماری‌زایی که در یا بالادست اگزون 4 و در دو سوم آخر اگزون 15 رخ می‌دهند، مرتبط است [6-9].
• CHRPE به ندرت با انواع بیماری‌زایی که قبل از اگزون 9 رخ می‌دهند، مرتبط است [8] افرادی که انواع اگزون 9 را دارند، معمولاً آدنوم‌های دوازدهه ندارند [10].
• خانواده‌های مبتلا به GAPPS که پولیپ‌های معده متعدد و عمدتاً غده فوندیک محدود به بدنه و فوندوس با نواحی دیسپلازی یا آدنوکارسینوم معده را نشان می‌دهند و هیچ مدرکی از پولیپوز کولورکتال یا دوازدهه ندارند، دارای واریانت‌هایی در پروموتر (1B) ژن APC هستند.
• واریانتهای بیماری‌زای APC که بین کدون‌های 1445 و 1578 رخ می‌دهند، با افزایش بروز تومورهای دسموئید در بیماران FAP مرتبط بوده‌اند.

یک واریانت APC با نفوذ کم ، I1307K، به دلیل ارتباطش با سرطان کولورکتال مورد مطالعه قرار گرفته است. (برای اطلاعات بیشتر به بخش APC I1307K در بخش ژن‌های مستعد سرطان کولورکتال در این خلاصه مراجعه کنید)

آزمایش ژنتیک برای FAP

پروباندها

افرادی که فنوتیپ کلاسیک FAP را نشان می‌دهند، کاندید آزمایش APC هستند. با این حال، در بسیاری از افراد مبتلا به سابقه شخصی یا خانوادگی پولیپوز، آزمایش پانل چند ژنی با توجه به ناهمگونی ژنتیکی شرایط پولیپوز و همپوشانی فنوتیپی بین سندرم‌های مرتبط، گزینه مناسبی برای بررسی است.

به طور خاص، بیمارانی که کمتر از 100 پولیپ آدنوماتوز کولورکتال دارند، ممکن است یک چالش تشخیصی ایجاد کنند. تشخیص افتراقی شامل AFAP، MAP، پولیپوز مرتبط با تصحیح پلیمراز (PPAP) و نقص ترمیم عدم تطابق ژنتیکی (CMMRD) است [1]. AFAP را می‌توان با آزمایش انواع بیماری‌زای APC رده زایا تشخیص داد . (برای اطلاعات بیشتر به بخش «پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی ضعیف‌شده» [AFAP] در این خلاصه مراجعه کنید.) MAP ناشی از واریانتهای بیماری‌زای دو آللی ژرم‌لاین در ژن MUTYH است که به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسند.[12] PPAP ناشی از واریانتهای بیماری‌زای هتروزیگوت در POLE و POLD1 است [ 14-13]. CMMRD شرایطی است که در آن افراد واریانتهای بیماری‌زا را در هر دو آلل یک ژن MMR (MLH1 ، MSH2 ، MSH6 ، PMS2 یا EPCAM) به ارث می‌برند [15]. برای اطلاعات بیشتر، به بخش‌های «پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP)، الیگوپولیپوز و IHC در سندرم نقص ترمیم عدم تطابق ارثی (CMMRD)» مراجعه کنید.

برای مثال، در یک مطالعه مقطعی بزرگ، واریانتهای بیماری‌زا در APC در 80٪ (فاصله اطمینان 95٪ [CI]، 71٪-87٪) از افراد با بیش از 1000 آدنوم، 56٪ (فاصله اطمینان 95٪، 54٪-59٪) در افراد با 100 تا 999 آدنوم، 10٪ (فاصله اطمینان 95٪، 9٪-11٪) در افراد با 20 تا 99 آدنوم و 5٪ (فاصله اطمینان 95٪، 4٪-7٪) در افراد با 10 تا 19 آدنوم یافت شد [16]. در همین مطالعه، شیوع واریانتهای بیماری‌زای دو آللی MUTYH برای افراد با فنوتیپ ضعیف‌شده (20-99 آدنوم) مشابه APC بود، اما واریانتهای بیماری‌زای MUTYH در اقلیت کوچکی (2٪) از افراد با پولیپوز کلاسیک نیز مشاهده شد [16].

اکثر آزمایشگاه‌های تجاری نه تنها توالی‌یابی کامل ژن، بلکه آنالیز حذف/مضاعف‌سازی ژن APC و سایر ژن‌ها را نیز انجام می‌دهند. با این حال، تأیید روش آزمایش با هر آزمایشگاه مهم است. آنالیز حذف به ویژه برای افراد مبتلا به FAP مهم است زیرا 8 تا 12 درصد از افراد مبتلا دارای حذف کامل اگزون یا حذف پروموتر 1B در ژن APC هستند که با توالی‌یابی تشخیص داده نمی‌شود [20-17]. همانطور که گفته شد، برای بیمارانی که با پولیپوز مراجعه می‌کنند، اغلب پانل‌های چند ژنی که شامل چندین ژن پولیپوز هستند، درخواست می‌شود که با ارزیابی همزمان همه ژن‌ها، هزینه آزمایش را ساده و کاهش می‌دهد.

آزمایش آبشاری

در خانواده‌هایی که یک واریانت بیماری‌زا در ژن APC شناسایی شده است، آزمایش پیش‌بینی‌کننده برای بستگان در معرض خطر می‌تواند به طور قطعی آن واریانت را شناسایی یا رد کند. چنین آزمایشی برای تعیین اینکه آیا بستگان در معرض خطر نیاز به غربالگری تهاجمی دارند یا اینکه چنین رویه‌هایی ضروری نیستند یا می‌توان آنها را متوقف کرد (یعنی در بستگانی که آزمایش واریانت بیماری‌زای خانوادگی آنها منفی است)، مهم است.

بیشتر بیماران مبتلا به FAP دارای یک والد مبتلا هستند و ممکن است الگوی وراثت اتوزومال غالب در خانواده مشاهده شود. بر این اساس، مشاوره و آزمایش ژنتیکی آبشاری ممکن است به اعضای در معرض خطر خانواده نیز تعمیم داده شود. با این حال، تخمین زده می‌شود که 25٪ از بیماران مبتلا به FAP دارای یک واریانت بیماری‌زای جدید در APC هستند ، به این معنی که به نظر نمی‌رسد این واریانت از هیچ یک از والدین به ارث رسیده باشد [21]. در مواردی که واریانت در DNA لکوسیت هیچ یک از والدین قابل شناسایی نباشد، ممکن است که موزاییسم رده زایا بتواند این یافته را توضیح دهد. بنابراین، همیشه باید به خواهر و برادرهای یک فرد آزمایش APC ارائه شود، اما آزمایش عمه‌ها، عموها و پسرعموهای فرد مبتلا توصیه نمی‌شود.

ظهور زودهنگام ویژگی‌های بالینی FAP و توصیه‌های بعدی برای نظارت از زمان بلوغ، ملاحظات ویژه‌ای را در رابطه با آزمایش ژنتیکی افراد زیر سن قانونی مطرح می‌کند [22]. آزمایش ژنتیکی سرطان ارثی برای افراد زیر سن قانونی توصیه نمی‌شود، مگر اینکه نتایج آن بر مدیریت پزشکی در دوران کودکی تأثیر بگذارد. بنابراین، FAP مثالی را ارائه می‌دهد که در آن مزایای پزشکی احتمالی، آزمایش ژنتیکی افراد زیر سن قانونی را در خانواده‌هایی با یک واریبیماری‌زای شناخته شده، به ویژه برای 50٪ پیش‌بینی شده از کودکان در معرض خطر که ناقل واریانتهای بیماری‌زا نیستند و بنابراین می‌توانند از نظارت معاف شوند، توجیه می‌کند. علاوه بر این، آزمایش نوزادان برای FAP می‌تواند نظارت بر هپاتوبلاستوما را تا سن 5 سالگی امکان‌پذیر کند. در غیر این صورت، اگر افراد زیر سن قانونی در معرض خطر آزمایش نشوند، کولونوسکوپی با کیفیت بالا بین سنین 10 تا 15 سال آغاز می‌شود [23].

منابع:

1. Kurahashi H, Takami K, Oue T, et al.: Biallelic inactivation of the APC gene in hepatoblastoma. Cancer Res 55 (21): 5007-11, 1995. [PUBMED Abstract]
2. Hirschman BA, Pollock BH, Tomlinson GE: The spectrum of APC mutations in children with hepatoblastoma from familial adenomatous polyposis kindreds. J Pediatr 147 (2): 263-6, 2005. [PUBMED Abstract]
3. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al.: The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 332 (13): 839-47, 1995. [PUBMED Abstract]
4. Laurent-Puig P, Béroud C, Soussi T: APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res 26 (1): 269-70, 1998. [PUBMED Abstract]
5. Yan H, Dobbie Z, Gruber SB, et al.: Small changes in expression affect predisposition to tumorigenesis. Nat Genet 30 (1): 25-6, 2002. [PUBMED Abstract]
6. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al.: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75 (5): 951-7, 1993. [PUBMED Abstract]
7. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC, et al.: Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3′ mutation in the APC gene. Gut 43 (4): 548-52, 1998. [PUBMED Abstract]
8. Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al.: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 62 (6): 1290-301, 1998. [PUBMED Abstract]
9. Pedemonte S, Sciallero S, Gismondi V, et al.: Novel germline APC variants in patients with multiple adenomas. Genes Chromosomes Cancer 22 (4): 257-67, 1998. [PUBMED Abstract]
10. Rozen P, Samuel Z, Shomrat R, et al.: Notable intrafamilial phenotypic variability in a kindred with familial adenomatous polyposis and an APC mutation in exon 9. Gut 45 (6): 829-33, 1999. [PUBMED Abstract]
11. Fearnhead NS: Familial adenomatous polyposis and MYH. Lancet 362 (9377): 5-6, 2003. [PUBMED Abstract]
12. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C–>T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): 227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
13. Bellido F, Pineda M, Aiza G, et al.: POLE and POLD1 mutations in 529 kindred with familial colorectal cancer and/or polyposis: review of reported cases and recommendations for genetic testing and surveillance. Genet Med 18 (4): 325-32, 2016. [PUBMED Abstract]
14. Spier I, Holzapfel S, Altmüller J, et al.: Frequency and phenotypic spectrum of germline mutations in POLE and seven other polymerase genes in 266 patients with colorectal adenomas and carcinomas. Int J Cancer 137 (2): 320-31, 2015. [PUBMED Abstract]
15. Bakry D, Aronson M, Durno C, et al.: Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: report from the constitutional mismatch repair deficiency consortium. Eur J Cancer 50 (5): 987-96, 2014. [PUBMED Abstract]
16. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW, et al.: Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiple colorectal adenomas. JAMA 308 (5): 485-92, 2012. [PUBMED Abstract]
17. Sieber OM, Lamlum H, Crabtree MD, et al.: Whole-gene APC deletions cause classical familial adenomatous polyposis, but not attenuated polyposis or “multiple” colorectal adenomas. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (5): 2954-8, 2002. [PUBMED Abstract]
18. Michils G, Tejpar S, Thoelen R, et al.: Large deletions of the APC gene in 15% of mutation-negative patients with classical polyposis (FAP): a Belgian study. Hum Mutat 25 (2): 125-34, 2005. [PUBMED Abstract]
19. Kadiyska TK, Todorov TP, Bichev SN, et al.: APC promoter 1B deletion in familial polyposis–implications for mutation-negative families. Clin Genet 85 (5): 452-7, 2014. [PUBMED Abstract]
20. Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ, et al., eds.: APC-Associated Polyposis Conditions. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds.: GeneReviews. University of Washington, Seattle, 1993-2024, pp. Available online. Last accessed May 24, 2024.
21. Bisgaard ML, Fenger K, Bülow S, et al.: Familial adenomatous polyposis (FAP): frequency, penetrance, and mutation rate. Hum Mutat 3 (2): 121-5, 1994. [PUBMED Abstract]
22. Patenaude AF: Cancer susceptibility testing: risks, benefits, and personal beliefs. In: Clarke A, ed.: The Genetic Testing of Children. BIOS Scientific, 1998, pp 145-156.
23. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric. Version 3.2024. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2024. Available with free registration.Exit Disclaimer Last accessed December 13, 2024.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

مقدمه

تا سال 1900، چندین گزارش نشان داده بودند که بیمارانی که تعداد زیادی پولیپ (که بعداً به عنوان آدنوم طبقه‌بندی شدند) داشتند، در معرض خطر بسیار بالای ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) بودند و الگوی انتقال در خانواده‌ها اتوزومال غالب بود. در قرن بیستم، پیشرفت آدنوم به کارسینوم تأیید شد و FAP به عنوان مدل اولیه برای این پیشرفت شناخته شد.FAP کلاسیک با پولیپ‌های آدنوماتوز متعدد (صدها تا هزاران) در روده بزرگ و راست روده که پس از دهه اول زندگی ایجاد می‌شوند، مشخص می‌شود.

همچنین زیرمجموعه‌ای از FAP کلاسیک وجود دارد که فنوتیپ ضعیف‌تری دارد. AFAP یک بیماری بالینی ناهمگن است که با پولیپ‌های آدنوماتوز کمتر در روده بزرگ و راست روده نسبت به FAP کلاسیک مشخص می‌شود (پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی ضعیف‌شده [AFAP]).

FAP یکی از واضح‌ترین و شناخته‌شده‌ترین سندرم‌های سرطان روده بزرگ ارثی است [1-13]. این یک بیماری اتوزومال غالب است و میزان بروز گزارش‌شده آن از 1 در 7000 تا 1 در 22000 تولد زنده متغیر است [14]. وجود تفاوت‌های قومی در شیوع FAP مطرح شده است [14] اما یک مطالعه بزرگ، تفاوت‌های معنی‌داری را در تنوع قومی در بیش از 6169 فرد با سابقه شخصی و/یا خانوادگی سرطان روده بزرگ و پولیپ که برای آزمایش ژنتیک به یک آزمایشگاه مرجع بزرگ ارجاع داده شده بودند، پیدا نکرد [15]. اکثر موارد FAP ناشی از واریانتهای بیماری‌زا در ژن APC روی کروموزوم 5q21 است.

علاوه بر خطر بالای آدنوم‌های روده بزرگ در بیماران FAP، تظاهرات خارج روده‌ای مختلفی نیز شرح داده شده است، از جمله آدنوم‌ها و آدنوکارسینوم‌های دستگاه گوارش فوقانی (GI)؛ پولیپ‌های معده غده فوندیک؛ تومورهای خوش‌خیم غیر اپیتلیال (استئوماها، کیست‌های اپیدرمی، ناهنجاری‌های دندانی)؛ تومورهای دسموئید؛ هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (CHRPE)؛ و تومورهای بدخیم (تومورهای تیروئید و مغز، هپاتوبلاستوما). برای خطرات این تظاهرات خارج روده‌ای در FAP به جدول 1 مراجعه کنید.

جدول 1. خطرات تومور خارج روده‌ای در پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی

FAP همچنین به عنوان پولیپوزیس کولی خانوادگی یا پولیپوزیس کولی آدنوماتوز (APC) شناخته شده است. سندرم گاردنر قبلاً برای بیماران FAP که با پولیپوزیس کولورکتال، استئوما و تومورهای بافت نرم تظاهر می‌کردند، تشخیص داده می‌شد. با این حال، از نظر ژنتیکی نشان داده شده است که سندرم گاردنر نوعی از FAP است و بنابراین اصطلاح سندرم گاردنر اساساً در عمل بالینی منسوخ شده است [ 23 ].

فنوتیپ بالینی

آدنوم‌های روده بزرگ و سرطان کولورکتال (CRC)

افرادی که یک واریانت بیماری‌زا در ژن APC را به ارث می‌برند، احتمال بسیار بالایی برای ابتلا به آدنوم‌های روده بزرگ دارند؛ این خطر بیش از 90٪ تخمین زده شده است.[ 1، 12، 13] سن شروع آدنوم‌ها در روده بزرگ متغیر است و میانگین سنی برای ظهور آدنوم‌های روده بزرگ 16 سال است [24] تا سن 10 سالگی، تنها 15٪ از حاملان واریانت ژرم‌لاین APC آدنوم‌ها را نشان می‌دهند؛ تا سن 20 سالگی، این احتمال به 75٪ افزایش می‌یابد؛ و تا سن 30 سالگی، 90٪ با FAP مواجه خواهند شد.[ 1، 12، 13، 24، 25] استثنا AFAP است که در آن افراد مبتلا معمولاً پولیپ‌های روده بزرگ کمتری دارند که عمدتاً در روده بزرگ راست هستند و شروع سرطان روده بزرگ در آنها دیرتر است. بدون هیچ مداخله‌ای، اکثر افراد مبتلا به FAP تا دهه چهارم زندگی به CRC مبتلا می‌شوند [ 1، 12، 13]. بنابراین، نظارت و مداخله برای ناقلین یک گونه بیماری‌زای APC و افراد در معرض خطر، به طور مرسوم شامل کولونوسکوپی سالانه از حوالی بلوغ برای تشخیص زودهنگام پولیپ‌های روده بزرگ و کمک به برنامه‌ریزی زمان انجام کولکتومی بوده است [26، 27].

تظاهرات خارج روده‌ای

هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (CHRPE)

CHRPE ضایعات مسطح و تیره رنگی در شبکیه هستند که تقریباً در 75٪ از بیماران مبتلا به FAP وجود دارند [28، 29] در مقایسه با فراوانی 1.2٪ در جمعیت عمومی [ 30 ]. این ضایعات اغلب در بدو تولد یا در اوایل کودکی وجود دارند و اغلب در بیماران FAP متعدد یا دو طرفه هستند.[ 31 ] مطالعه‌ای بر روی 17 فرد مبتلا به FAP و 13 عضو خانواده در معرض خطر، حساسیت وجود ضایعه CHRPE در ارتباط با پولیپ‌های روده بزرگ در FAP را 76٪، ویژگی 92٪، ارزش پیش‌بینی مثبت 93٪ و ارزش پیش‌بینی منفی 75٪ گزارش کرد. بنابراین، غربالگری افراد در معرض خطر برای CHRPE می‌تواند یک روش معقول برای تشخیص FAP باشد [ 28 ].

تومورهای دسموئید

تومورهای دسموئید، تومورهای فیبروماتوز تکثیرشونده، مهاجم موضعی، غیرمتاستازدهنده در یک ماتریکس کلاژن هستند. اگرچه متاستاز نمی‌دهند، اما می‌توانند بسیار تهاجمی رشد کنند و تهدیدکننده زندگی باشند [ 32 ]. دسموئیدها ممکن است به صورت پراکنده، به عنوان بخشی از FAP کلاسیک، یا به صورت ارثی بدون یافته‌های FAP در روده بزرگ رخ دهند [19، 33]. دسموئیدها حتی زمانی که با پولیپوز آدنوماتوز معمولی روده بزرگ مرتبط نیستند، با انواع بیماری‌زای ارثی APC مرتبط بوده‌اند [ 33 ، 34 ].

بیشتر مطالعات نشان داده‌اند که 10٪ از بیماران FAP دچار دسموئید می‌شوند، که دامنه گزارش شده آن از 8٪ تا 38٪ است. میزان بروز آن بسته به روش تشخیص و محل واریانت بیماری‌زا در ژن APC متفاوت است [ 33، 35، 36] واریانت‌های بیماری‌زای APC که بین کدون‌های 1445 و 1578 رخ می‌دهند، با افزایش بروز تومورهای دسموئید در بیماران FAP مرتبط بوده‌اند.[ 34، 37-39 ] تومورهای دسموئید با شروع دیررس و فنوتیپ پولیپوز روده‌ای خفیف‌تر (بیماری دسموئید ارثی ) در بیمارانی با واریانت‌های بیماری‌زا در کدون 1924 توصیف شده‌اند [33].

مقیاس عامل خطر دسموئید در تلاشی برای شناسایی بیمارانی که احتمال ابتلا به تومورهای دسموئید در آنها وجود دارد، توصیف شده است [ 40 ]. مقیاس عامل خطر دسموئید بر اساس جنسیت، وجود یا عدم وجود تظاهرات خارج روده‌ای، سابقه خانوادگی دسموئید و ژنوتیپ، در صورت وجود، بود. با استفاده از این مقیاس، طبقه‌بندی بیماران FAP به گروه‌های کم‌خطر، متوسط ​​و پرخطر برای ابتلا به تومورهای دسموئید امکان‌پذیر شد. نویسندگان نتیجه گرفتند که مقیاس عامل خطر دسموئید می‌تواند برای برنامه‌ریزی جراحی استفاده شود. اعتبارسنجی عوامل خطر تشکیل‌دهنده این مقیاس توسط یک مطالعه گذشته‌نگر بزرگ، چند ثبتی از اروپا پشتیبانی شد [ 41 ].

سیر طبیعی دسموئیدها متغیر است. برخی از نویسندگان مدلی را برای تشکیل تومور دسموئید پیشنهاد کرده‌اند که در آن عملکرد غیرطبیعی فیبروبلاست منجر به ضایعات پیش‌ساز دسموئید مزانتریک و پلاک‌مانند می‌شود که در برخی موارد قبل از جراحی رخ می‌دهند و پس از ترومای جراحی به فیبروماتوز مزانتریک پیشرفت می‌کنند و در نهایت منجر به تومورهای دسموئید می‌شوند [ 42 ]. تخمین زده می‌شود که 10٪ از دسموئیدها برطرف می‌شوند، 50٪ برای مدت طولانی پایدار می‌مانند، 30٪ نوسان می‌کنند و 10٪ به سرعت رشد می‌کنند [43]. دسموئیدها اغلب پس از ترومای جراحی یا فیزیولوژیکی رخ می‌دهند و عوامل غدد درون‌ریز و ژنتیکی در آن دخیل بوده‌اند. تقریباً 80٪ از دسموئیدهای داخل شکمی در FAP پس از ترومای جراحی رخ می‌دهند [44 ، 45].

دسموئیدها در FAP اغلب داخل شکمی هستند، ممکن است در مراحل اولیه بروز کنند و می‌توانند منجر به انسداد روده یا انفارکتوس و/یا انسداد حالب‌ها شوند [36]. در برخی از سری‌ها، دسموئیدها دومین علت شایع مرگ پس از سرطان کولورکتال (CRC) در بیماران FAP هستند [46، 47] یک سیستم مرحله‌بندی برای تسهیل طبقه‌بندی دسموئیدهای داخل شکمی بر اساس شدت بیماری پیشنهاد شده است [ 48 ]. سیستم مرحله‌بندی پیشنهادی برای دسموئیدهای داخل شکمی به شرح زیر است: مرحله I برای دسموئیدهای بدون علامت و بدون رشد؛ مرحله II برای دسموئیدهای علامت‌دار و بدون رشد با حداکثر قطر 10 سانتی‌متر یا کمتر؛ مرحله III برای دسموئیدهای علامت‌دار 11 سانتی‌متر تا 20 سانتی‌متر یا برای دسموئیدهای بدون علامت و با رشد آهسته؛ و مرحله IV برای دسموئیدهای بزرگتر از 20 سانتی‌متر، یا با رشد سریع، یا با عوارض تهدیدکننده زندگی [48].

این داده‌ها نشان می‌دهند که آزمایش ژنتیک می‌تواند در مدیریت پزشکی بیماران مبتلا به FAP و/یا تومورهای دسموئید متعدد ارزشمند باشد. افرادی که ژنوتیپ‌های APC مستعد تشکیل دسموئید دارند (مثلاً در انتهای 3′ یا کدون 1445 ژن APC ) به نظر می‌رسد در معرض خطر بالای ابتلا به دسموئید پس از هرگونه جراحی، از جمله کولکتومی کاهش‌دهنده خطر و اقدامات نظارتی جراحی مانند لاپاراسکوپی، هستند [35، 43، 49].

تومورهای معده

شایع‌ترین پولیپ‌های معده مرتبط با FAP، پولیپ‌های غده فوندوس (FGP) هستند. FGPها اغلب منتشر هستند و با آندوسکوپی قابل برداشتن نیستند. میزان بروز FGPها در بیماران مبتلا به FAP تا 60٪ تخمین زده شده است، در حالی که این میزان در جمعیت عمومی 0.8٪ تا 1.9٪ است [ 20، 22، 50-54] این پولیپ‌ها از غدد فوندوس تحریف شده حاوی میکروکیست‌هایی تشکیل شده‌اند که با سلول‌های اپیتلیال نوع فوندوس یا سلول‌های مخاطی فوئولار پوشیده شده‌اند [55، 56]

اپیتلیوم سطحی هیپرپلاستیک، طبق تعریف، غیر نئوپلاستیک است. بر این اساس، FGPها پیش سرطانی در نظر گرفته نشده‌اند. با این حال، گزارش‌های موردی از سرطان معده که ظاهراً از FGPها ناشی می‌شوند، منجر به بررسی مجدد این موضوع شده است.[22، 57] در یک سری FAP، دیسپلازی کانونی در اپیتلیوم سطحی FGPها در 25٪ از بیماران در مقابل 1٪ از FGPهای پراکنده مشهود بود [56] در یک مطالعه آینده‌نگر از بیماران مبتلا به FAP که تحت نظارت با ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی قرار گرفتند، FGPها در 88٪ از بیماران تشخیص داده شدند. دیسپلازی درجه پایین در 38٪ از این بیماران تشخیص داده شد، در حالی که دیسپلازی درجه بالا در 3٪ از این بیماران تشخیص داده شد. نویسندگان این مطالعه توصیه کردند که در صورت شناسایی پولیپ با دیسپلازی درجه بالا، پولیپکتومی با نظارت آندوسکوپی مکرر در 3 تا 6 ماه در نظر گرفته شود.[ 58 ]

با پیچیده‌تر شدن مسئله تشخیص افتراقی، FGPها به طور فزاینده‌ای در بیماران غیر FAP که مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI) مصرف می‌کنند، شناسایی شده‌اند.[ 56 ، 59 ] FGPها در این شرایط معمولاً اثر PPI را نشان می‌دهند که شامل احتقان گرانول‌های ترشحی در سلول‌های جداری است و منجر به برآمدگی نامنظم سلول‌های منفرد به داخل لومن غدد می‌شود. از نظر چشم آموزش‌دیده، وجود دیسپلازی و عدم وجود همزمان اثر مشخص PPI می‌تواند به شدت نشان‌دهنده وجود FAP زمینه‌ای باشد. تعداد FGPها در FAP بیشتر از تعداد مشاهده شده در بیماران مصرف‌کننده PPI است، اگرچه تا حدودی همپوشانی وجود دارد.

آدنوم‌های معده نیز در بیماران مبتلا به FAP رخ می‌دهند. میزان بروز آدنوم‌های معده در بیماران غربی بین 2 تا 12 درصد گزارش شده است، در حالی که در ژاپن، میزان بروز بین 39 تا 50 درصد گزارش شده است.[ 60-63 ] این آدنوم‌ها می‌توانند به سرطان معده تبدیل شوند. بیماران مبتلا به FAP در کره و ژاپن در مقایسه با افراد جمعیت عمومی در این کشورها، سه تا چهار برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به سرطان معده هستند. این یافته در جمعیت‌های غربی مشاهده نشد [64-68]. افزایش شیوع آدنوم‌های معده در بیماران آسیایی مبتلا به FAP ممکن است به دلیل شیوع بالای عفونت‌های هلیکوباکتر پیلوری در این جمعیت باشد [61].

اخیراً، افزایش بروز آدنوکارسینوم معده در یک پایگاه داده FAP غربی مشاهده شده است.[ 69 ] تغییرات در پروموتر (1B) ژن APC در خانواده‌هایی با آدنوکارسینوم معده و پولیپوز پروگزیمال معده (GAPPS) کشف شد که پولیپ‌های معده متعدد، عمدتاً غده فوندیک، محدود به بدنه و فوندوس با نواحی دیسپلازی یا آدنوکارسینوم معده را نشان می‌دهند و هیچ مدرکی از پولیپوز کولورکتال یا دوازدهه ندارند. این گونه‌ها با فنوتیپ معده در خانواده‌های متعدد GAPPS جدا می‌شوند. اگرچه نفوذ فنوتیپ پولیپوز معده زیاد است، اما فنوتیپ می‌تواند از بزرگسالان بدون علامت تا نوجوانانی که با پولیپوز معده علامت‌دار گسترده مراجعه می‌کنند، و همچنین ناقلین بدون بیماری که در سنین 42 تا 77 سال آندوسکوپی تمیز داشته‌اند، متفاوت باشد. با این حال، نفوذ سرطان معده کمتر مشخص است. تغییرات پروموتر 1B APC به ندرت در خانواده‌های FAP با پولیپ غده فوندوس معده و پولیپوز کولون رخ می‌دهد [ 70 ].

تومورهای دوازدهه/روده کوچک

در حالی که میزان بروز آدنوم‌های دوازدهه در بیماران غیر منتخبی که تحت آندوسکوپی دستگاه گوارش فوقانی قرار می‌گیرند، تنها 0.4٪ است،[ 71 ] آدنوم‌های دوازدهه در 80٪ تا 100٪ از بیماران FAP یافت می‌شوند. اکثر آنها در قسمت‌های اول و دوم دوازدهه، به ویژه در ناحیه پری‌آمپولاری قرار دارند.[ 50 ، 51 ، 72 ] در یک مطالعه آینده‌نگر چند مرکزی بر روی آدنوم‌های دوازدهه در 368 شرکت‌کننده از شمال اروپا با FAP، 65٪ در ارزیابی اولیه (میانگین سنی 38 سال) آدنوم داشتند و شیوع تجمعی تا سن 70 سالگی به 90٪ رسید. برخلاف باورهای قبلی در مورد سیر بالینی کند، آدنوم‌ها در طول 8 سال نظارت متوسط، از نظر اندازه و درجه دیسپلازی افزایش یافتند، اگرچه تنها 4.5٪ در طول نظارت آینده‌نگر به سرطان مبتلا شدند [ 20 ]. این یک مطالعه بزرگ است؛ با این حال، این روش به دلیل استفاده از آندوسکوپی رو به جلو به جای آندوسکوپی پهلو و تعداد زیاد محققان درگیر در این مطالعه، محدود شده است. پولیپ‌های روده را می‌توان در بیماران FAP با استفاده از آندوسکوپی کپسولی نیز ارزیابی کرد.[ 73-75] یک مطالعه در مورد دئودنوگرافی توموگرافی کامپیوتری (CT) نشان داد که اندازه آدنوم بزرگتر را می‌توان به طور دقیق اندازه‌گیری کرد، اما آدنوم‌های کوچکتر و مسطح‌تر را نمی‌توان به طور دقیق شمارش کرد [76].

تقریباً 1.7٪ از کل موارد سرطان اثنی عشر به FAP نسبت داده می‌شود [17 ، 66، 77-79] میزان بروز آدنوکارسینوم اثنی عشر در FAP در طول عمر 4 تا 12 درصد است. یک بررسی گذشته‌نگر از بیماران FAP نشان داد که توالی آدنوم-کارسینوم برای آدنوکارسینوم‌های پری‌آمپولاری با تشخیص آدنوم در میانگین سنی 39 سال، دیسپلازی درجه بالا در میانگین سنی 47 سال و آدنوکارسینوم در میانگین سنی 54 سال، به صورت زمانی رخ داده است.[ 80 ] تجزیه و تحلیل تصمیم‌گیری 601 بیمار FAP نشان داد که مزیت نظارت دوره‌ای از سن 30 سالگی منجر به افزایش امید به زندگی 7 ماه شده است [ 77 ] اگرچه درمان پولیپ‌ها در دوازدهه می‌تواند دشوار باشد، اما سری‌های کوچک نشان می‌دهند که می‌توان آنها را با آندوسکوپی با موفقیت مدیریت کرد، اما با عوارض بالقوه – عمدتاً از پانکراتیت، خونریزی و سوراخ شدن دوازدهه [81، 82].

بیماران مبتلا به FAP با پولیپوز اثنی عشر شدید، که گاهی اوقات پولیپوز متراکم نامیده می‌شود، یا با آدنوم‌های اثنی عشر پیشرفته از نظر بافت‌شناسی، به نظر می‌رسد در معرض بیشترین خطر ابتلا به آدنوکارسینوم اثنی عشر هستند.[20، 78، 83، 84] از آنجا که خطر آدنوکارسینوم اثنی عشر با تعداد و اندازه پولیپ‌ها و شدت دیسپلازی پولیپ‌ها مرتبط است، یک سیستم طبقه‌بندی که این ویژگی‌ها را در بر می‌گیرد، برای تلاش برای شناسایی افرادی که FAP دارند و در معرض بیشترین خطر ابتلا به آدنوکارسینوم اثنی عشر هستند، توسعه داده شد [84]. طبق این سیستم، که به عنوان طبقه‌بندی اشپیگلمن شناخته می‌شود (به جدول 2 مراجعه کنید)، 36٪ از بیماران با پیشرفته‌ترین مرحله، به سرطان مبتلا می‌شوند [ 78 ].

سودمندی پیش‌بینی‌کننده‌ی طبقه‌بندی اشپیگلمن زیر سوال رفته است. سیستم امتیازدهی برای دیسپلازی، دیسپلازی را به صورت خفیف، متوسط ​​یا شدید طبقه‌بندی می‌کند، اما پاتولوژیست‌ها معمولاً سعی در تشخیص دیسپلازی متوسط ​​از درجه پایین ندارند. هیچ مطالعه‌ای وجود ندارد که توافق بین ناظران را در طبقه‌بندی جزء پرزدار یا تفسیر درجه دیسپلازی تأیید کند. مطالعه‌ای از کلینیک کلیولند که طبقه‌بندی اشپیگلمن و اجزای آن را در بیماران مبتلا به FAP با و بدون سرطان مقایسه می‌کند، نشان داد که نه تعداد آدنوم و نه جزء پرزدار، هیچ‌کدام پیش‌بینی‌کننده‌ی خطر سرطان نیستند [ 85 ]. در حالی که بیماران با طبقه‌بندی پیشرفته (اشپیگلمن IV) بیشتر احتمال ابتلا به سرطان داشتند، تقریباً نیمی از مبتلایان به سرطان معیارهای اشپیگلمن IV را نداشتند.

جدول 2. طبقه بندی اسپیگلمن

تومورهای دیگر

سایر تومورهای خارج روده‌ای که در بیماران FAP ایجاد می‌شوند شامل سرطان پاپیلاری تیروئید، تومورهای آدرنال، هپاتوبلاستوما و تومورهای مغزی هستند.

گزارش شده است که سرطان پاپیلاری تیروئید (نوع مورولار کریبریفرم) 1 تا 2 درصد از بیماران مبتلا به FAP را تحت تأثیر قرار می‌دهد.[ 86 ] با این حال، مطالعه‌ای [ 87 ] روی سرطان‌های پاپیلاری تیروئید در شش زن مبتلا به FAP نتوانست از دست دادن هتروزیگوسیتی (LOH) یا گونه‌های بیماری‌زای آلل نوع وحشی را در کدون‌های 545 و 1061 تا 1678 از شش تومور نشان دهد. علاوه بر این، چهار نفر از پنج نفر از این بیماران ژن‌های کایمریک سوماتیک RET/PTC قابل تشخیص داشتند . این گونه بیماری‌زا عموماً به کارسینوم‌های پاپیلاری تیروئید پراکنده محدود می‌شود، که نشان‌دهنده دخالت عوامل ژنتیکی غیر از گونه‌های بیماری‌زای APC است. مطالعات بیشتری برای نشان دادن اینکه آیا سایر عوامل ژنتیکی مانند ژن کایمریک RET/PTC به طور مستقل مسئول یا همکار گونه‌های APC در ایجاد سرطان‌های پاپیلاری تیروئید در بیماران FAP هستند، مورد نیاز است.

تومورهای آدرنال در بیماران FAP گزارش شده‌اند و یک مطالعه، LOH را در جایگاه APC در کارسینوم آدرنوکورتیکال (ACC) در یک بیمار FAP نشان داد [88]. در مطالعه‌ای روی 162 بیمار FAP که برای ارزیابی تومورهای دسموئید داخل شکمی تحت سی‌تی‌اسکن شکم قرار گرفتند، 15 بیمار (11 زن) مبتلا به تومورهای آدرنال تشخیص داده شدند [89]. از این تعداد، دو نفر علائمی مربوط به ترشح بیش از حد کورتیزول داشتند. سه نفر از این بیماران تحت عمل جراحی بعدی قرار گرفتند و مشخص شد که ACC، هیپرپلازی ندولار دو طرفه یا آدنوم آدرنوکورتیکال دارند. شیوع نئوپلازی غیرمنتظره آدرنال در این گروه 7.4٪ بود که با شیوع 0.6٪ تا 3.4٪ ( P < .001) در بیماران غیر FAP مقایسه می‌شود [89]. هیچ تجزیه و تحلیل ژنتیکی مولکولی برای تومورهای برداشته شده در این سری ارائه نشد. یک مطالعه بعدی، ضایعات آدرنال را در 26٪ (23 از 90) بیماران مبتلا به FAP، 18٪ (2 از 11) بیماران مبتلا به AFAP و 24٪ (5 از 21) بیماران مبتلا به MAP شناسایی کرد. اکثر ضایعات در این مجموعه، سیر خوش‌خیم و با پیشرفت آهسته داشتند؛ هیچ موردی از ACC گزارش نشد [ 90 ].

هپاتوبلاستوما یک بدخیمی نادر، به سرعت پیشرونده و معمولاً کشنده در دوران کودکی است که اگر محدود به کبد باشد، می‌توان آن را با جراحی رادیکال درمان کرد. موارد متعددی از هپاتوبلاستوما در کودکانی با گونه بیماری‌زای APC شرح داده شده است . [ 91-100 ] برخی از سری‌ها همچنین LOH مربوط به APC را در این تومورها نشان داده‌اند.[ 92، 94، 101] هیچ همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ خاصی در بیماران FAP مبتلا به هپاتوبلاستوما شناسایی نشده است.[ 102]

مجموعه تومورهای CRC و مغز به عنوان سندرم تورکات شناخته شده است؛ با این حال، سندرم تورکات از نظر مولکولی ناهمگن است. مطالعات مولکولی نشان داده‌اند که پولیپوز روده بزرگ و مدولوبلاستوما با انواع بیماری‌زا در APC مرتبط هستند (بنابراین نشان‌دهنده FAP هستند)، در حالی که سرطان روده بزرگ و گلیوبلاستوما با انواع بیماری‌زا در ژن‌های ترمیم عدم تطابق (MMR) مرتبط هستند (بنابراین نشان‌دهنده سندرم لینچ هستند) [103]

مدولوبلاستوما، یک تومور بسیار بدخیم سیستم عصبی مرکزی جنینی، تقریباً 80٪ از تومورهای مغزی یافت شده در FAP را تشکیل می‌دهد و عمدتاً در کودکانی رخ می‌دهد که 70٪ آنها قبل از 16 سالگی تشخیص داده می‌شوند. آستروسیتوماها و اپاندیموماهای درجه بالا نیز در بیماران FAP توصیف شده‌اند. اگرچه خطر نسبی ابتلا به هر تومور مغزی در طول عمر در بین اعضای یک خانواده FAP 7 برابر و خطر مدولوبلاستوما 90 برابر افزایش می‌یابد، اما خطر مطلق ابتلا به هر تومور مغزی در طول عمر تقریباً 1٪ تا 2٪ است [103].

منابع

1. Bussey HJ: Familial Polyposis Coli: Family Studies, Histopathology, Differential Diagnosis, and Results of Treatment. The Johns Hopkins University Press, 1975.
2. Burt RW, Leppert MF, Slattery ML, et al.: Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 127 (2): 444-51, 2004. [PUBMED Abstract]
3. Choi YH, Cotterchio M, McKeown-Eyssen G, et al.: Penetrance of colorectal cancer among MLH1/MSH2 carriers participating in the colorectal cancer familial registry in Ontario. Hered Cancer Clin Pract 7 (1): 14, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, et al.: Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 305 (22): 2304-10, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Møller P, Seppälä T, Bernstein I, et al.: Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 66 (3): 464-472, 2017. [PUBMED Abstract]
6. Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, et al.: Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 102 (3): 193-201, 2010. [PUBMED Abstract]
7. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al.: MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 119 (4): 807-14, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Hearle N, Schumacher V, Menko FH, et al.: Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res 12 (10): 3209-15, 2006. [PUBMED Abstract]
9. Coburn MC, Pricolo VE, DeLuca FG, et al.: Malignant potential in intestinal juvenile polyposis syndromes. Ann Surg Oncol 2 (5): 386-91, 1995. [PUBMED Abstract]
10. Desai DC, Neale KF, Talbot IC, et al.: Juvenile polyposis. Br J Surg 82 (1): 14-7, 1995. [PUBMED Abstract]
11. Bülow S, Berk T, Neale K: The history of familial adenomatous polyposis. Fam Cancer 5 (3): 213-20, 2006. [PUBMED Abstract]
12. Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. Alan R. Liss Inc, 1990.
13. Bülow S: Familial polyposis coli. Dan Med Bull 34 (1): 1-15, 1987. [PUBMED Abstract]
14. Campbell WJ, Spence RA, Parks TG: Familial adenomatous polyposis. Br J Surg 81 (12): 1722-33, 1994. [PUBMED Abstract]
15. Inra JA, Steyerberg EW, Grover S, et al.: Racial variation in frequency and phenotypes of APC and MUTYH mutations in 6,169 individuals undergoing genetic testing. Genet Med 17 (10): 815-21, 2015. [PUBMED Abstract]
16. Giardiello FM, Offerhaus JG: Phenotype and cancer risk of various polyposis syndromes. Eur J Cancer 31A (7-8): 1085-7, 1995 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
17. Jagelman DG, DeCosse JJ, Bussey HJ: Upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Lancet 1 (8595): 1149-51, 1988. [PUBMED Abstract]
18. Sturt NJ, Gallagher MC, Bassett P, et al.: Evidence for genetic predisposition to desmoid tumours in familial adenomatous polyposis independent of the germline APC mutation. Gut 53 (12): 1832-6, 2004. [PUBMED Abstract]
19. Lynch HT, Fitzgibbons R: Surgery, desmoid tumors, and familial adenomatous polyposis: case report and literature review. Am J Gastroenterol 91 (12): 2598-601, 1996. [PUBMED Abstract]
20. Bülow S, Björk J, Christensen IJ, et al.: Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 53 (3): 381-6, 2004. [PUBMED Abstract]
21. Burt RW: Colon cancer screening. Gastroenterology 119 (3): 837-53, 2000. [PUBMED Abstract]
22. Galiatsatos P, Foulkes WD: Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 101 (2): 385-98, 2006. [PUBMED Abstract]
23. Bisgaard ML, Bülow S: Familial adenomatous polyposis (FAP): genotype correlation to FAP phenotype with osteomas and sebaceous cysts. Am J Med Genet A 140 (3): 200-4, 2006. [PUBMED Abstract]
24. Petersen GM, Slack J, Nakamura Y: Screening guidelines and premorbid diagnosis of familial adenomatous polyposis using linkage. Gastroenterology 100 (6): 1658-64, 1991. [PUBMED Abstract]
25. Berk T, Cohen Z, Bapat B, et al.: Negative genetic test result in familial adenomatous polyposis: clinical screening implications. Dis Colon Rectum 42 (3): 307-10; discussion 310-2, 1999. [PUBMED Abstract]
26. Jagelman DG: Clinical management of familial adenomatous polyposis. Cancer Surv 8 (1): 159-67, 1989. [PUBMED Abstract]
27. Neale K, Ritchie S, Thomson JP: Screening of offspring of patients with familial adenomatous polyposis: the St. Mark’s Hospital polyposis register experience. In: Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. Alan R. Liss Inc, 1990, pp 61-66.
28. Nusliha A, Dalpatadu U, Amarasinghe B, et al.: Congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium (CHRPE) in patients with familial adenomatous polyposis (FAP); a polyposis registry experience. BMC Res Notes 7: 734, 2014. [PUBMED Abstract]
29. Chen CS, Phillips KD, Grist S, et al.: Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE) in familial colorectal cancer. Fam Cancer 5 (4): 397-404, 2006. [PUBMED Abstract]
30. Coleman P, Barnard NA: Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium: prevalence and ocular features in the optometric population. Ophthalmic Physiol Opt 27 (6): 547-55, 2007. [PUBMED Abstract]
31. Traboulsi EI, Apostolides J, Giardiello FM, et al.: Pigmented ocular fundus lesions and APC mutations in familial adenomatous polyposis. Ophthalmic Genet 17 (4): 167-74, 1996. [PUBMED Abstract]
32. Anthony T, Rodriguez-Bigas MA, Weber TK, et al.: Desmoid tumors. J Am Coll Surg 182 (4): 369-77, 1996. [PUBMED Abstract]
33. Eccles DM, van der Luijt R, Breukel C, et al.: Hereditary desmoid disease due to a frameshift mutation at codon 1924 of the APC gene. Am J Hum Genet 59 (6): 1193-201, 1996. [PUBMED Abstract]
34. Bertario L, Russo A, Sala P, et al.: Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 95 (2): 102-7, 2001. [PUBMED Abstract]
35. Lynch HT: Desmoid tumors: genotype-phenotype differences in familial adenomatous polyposis–a nosological dilemma. Am J Hum Genet 59 (6): 1184-5, 1996. [PUBMED Abstract]
36. Scott RJ, Froggatt NJ, Trembath RC, et al.: Familial infiltrative fibromatosis (desmoid tumours) (MIM135290) caused by a recurrent 3′ APC gene mutation. Hum Mol Genet 5 (12): 1921-4, 1996. [PUBMED Abstract]
37. Caspari R, Olschwang S, Friedl W, et al.: Familial adenomatous polyposis: desmoid tumours and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet 4 (3): 337-40, 1995. [PUBMED Abstract]
38. Davies DR, Armstrong JG, Thakker N, et al.: Severe Gardner syndrome in families with mutations restricted to a specific region of the APC gene. Am J Hum Genet 57 (5): 1151-8, 1995. [PUBMED Abstract]
39. Bertario L, Russo A, Sala P, et al.: Multiple approach to the exploration of genotype-phenotype correlations in familial adenomatous polyposis. J Clin Oncol 21 (9): 1698-707, 2003. [PUBMED Abstract]
40. Elayi E, Manilich E, Church J: Polishing the crystal ball: knowing genotype improves ability to predict desmoid disease in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 52 (10): 1762-6, 2009. [PUBMED Abstract]
41. Nieuwenhuis MH, Lefevre JH, Bülow S, et al.: Family history, surgery, and APC mutation are risk factors for desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: an international cohort study. Dis Colon Rectum 54 (10): 1229-34, 2011. [PUBMED Abstract]
42. Clark SK, Smith TG, Katz DE, et al.: Identification and progression of a desmoid precursor lesion in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 85 (7): 970-3, 1998. [PUBMED Abstract]
43. Hodgson SV, Maher ER: Gastro-intestinal system. In: Hodgson SV, Maher ER: A Practical Guide to Human Cancer Genetics. 2nd ed. Cambridge University Press, 1999, pp 167-175.
44. Rodriguez-Bigas MA, Mahoney MC, Karakousis CP, et al.: Desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Cancer 74 (4): 1270-4, 1994. [PUBMED Abstract]
45. Clark SK, Neale KF, Landgrebe JC, et al.: Desmoid tumours complicating familial adenomatous polyposis. Br J Surg 86 (9): 1185-9, 1999. [PUBMED Abstract]
46. Belchetz LA, Berk T, Bapat BV, et al.: Changing causes of mortality in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 39 (4): 384-7, 1996. [PUBMED Abstract]
47. Iwama T, Tamura K, Morita T, et al.: A clinical overview of familial adenomatous polyposis derived from the database of the Polyposis Registry of Japan. Int J Clin Oncol 9 (4): 308-16, 2004. [PUBMED Abstract]
48. Church J, Berk T, Boman BM, et al.: Staging intra-abdominal desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: a search for a uniform approach to a troubling disease. Dis Colon Rectum 48 (8): 1528-34, 2005. [PUBMED Abstract]
49. Parc Y, Piquard A, Dozois RR, et al.: Long-term outcome of familial adenomatous polyposis patients after restorative coloproctectomy. Ann Surg 239 (3): 378-82, 2004. [PUBMED Abstract]
50. Church JM, McGannon E, Hull-Boiner S, et al.: Gastroduodenal polyps in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 35 (12): 1170-3, 1992. [PUBMED Abstract]
51. Sarre RG, Frost AG, Jagelman DG, et al.: Gastric and duodenal polyps in familial adenomatous polyposis: a prospective study of the nature and prevalence of upper gastrointestinal polyps. Gut 28 (3): 306-14, 1987. [PUBMED Abstract]
52. Watanabe H, Enjoji M, Yao T, et al.: Gastric lesions in familial adenomatosis coli: their incidence and histologic analysis. Hum Pathol 9 (3): 269-83, 1978. [PUBMED Abstract]
53. Weston BR, Helper DJ, Rex DK: Positive predictive value of endoscopic features deemed typical of gastric fundic gland polyps. J Clin Gastroenterol 36 (5): 399-402, 2003 May-Jun. [PUBMED Abstract]
54. Abraham SC, Nobukawa B, Giardiello FM, et al.: Fundic gland polyps in familial adenomatous polyposis: neoplasms with frequent somatic adenomatous polyposis coli gene alterations. Am J Pathol 157 (3): 747-54, 2000. [PUBMED Abstract]
55. Odze RD, Marcial MA, Antonioli D: Gastric fundic gland polyps: a morphological study including mucin histochemistry, stereometry, and MIB-1 immunohistochemistry. Hum Pathol 27 (9): 896-903, 1996. [PUBMED Abstract]
56. Wu TT, Kornacki S, Rashid A, et al.: Dysplasia and dysregulation of proliferation in foveolar and surface epithelia of fundic gland polyps from patients with familial adenomatous polyposis. Am J Surg Pathol 22 (3): 293-8, 1998. [PUBMED Abstract]
57. Burt RW: Gastric fundic gland polyps. Gastroenterology 125 (5): 1462-9, 2003. [PUBMED Abstract]
58. Bianchi LK, Burke CA, Bennett AE, et al.: Fundic gland polyp dysplasia is common in familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 6 (2): 180-5, 2008. [PUBMED Abstract]
59. Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, et al.: Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther 24 (9): 1341-8, 2006. [PUBMED Abstract]
60. Leggett B: FAP: another indication to treat H pylori. Gut 51 (4): 463-4, 2002. [PUBMED Abstract]
61. Nakamura S, Matsumoto T, Kobori Y, et al.: Impact of Helicobacter pylori infection and mucosal atrophy on gastric lesions in patients with familial adenomatous polyposis. Gut 51 (4): 485-9, 2002. [PUBMED Abstract]
62. Iida M, Yao T, Itoh H, et al.: Natural history of gastric adenomas in patients with familial adenomatosis coli/Gardner’s syndrome. Cancer 61 (3): 605-11, 1988. [PUBMED Abstract]
63. Bülow S, Alm T, Fausa O, et al.: Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. DAF Project Group. Int J Colorectal Dis 10 (1): 43-6, 1995. [PUBMED Abstract]
64. Park JG, Park KJ, Ahn YO, et al.: Risk of gastric cancer among Korean familial adenomatous polyposis patients. Report of three cases. Dis Colon Rectum 35 (10): 996-8, 1992. [PUBMED Abstract]
65. Iwama T, Mishima Y, Utsunomiya J: The impact of familial adenomatous polyposis on the tumorigenesis and mortality at the several organs. Its rational treatment. Ann Surg 217 (2): 101-8, 1993. [PUBMED Abstract]
66. Offerhaus GJ, Giardiello FM, Krush AJ, et al.: The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 102 (6): 1980-2, 1992. [PUBMED Abstract]
67. Brosens LA, Keller JJ, Offerhaus GJ, et al.: Prevention and management of duodenal polyps in familial adenomatous polyposis. Gut 54 (7): 1034-43, 2005. [PUBMED Abstract]
68. Ngamruengphong S, Boardman LA, Heigh RI, et al.: Gastric adenomas in familial adenomatous polyposis are common, but subtle, and have a benign course. Hered Cancer Clin Pract 12 (1): 4, 2014. [PUBMED Abstract]
69. Mankaney G, Leone P, Cruise M, et al.: Gastric cancer in FAP: a concerning rise in incidence. Fam Cancer 16 (3): 371-376, 2017. [PUBMED Abstract]
70. Li J, Woods SL, Healey S, et al.: Point Mutations in Exon 1B of APC Reveal Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach as a Familial Adenomatous Polyposis Variant. Am J Hum Genet 98 (5): 830-842, 2016. [PUBMED Abstract]
71. Perzin KH, Bridge MF: Adenomas of the small intestine: a clinicopathologic review of 51 cases and a study of their relationship to carcinoma. Cancer 48 (3): 799-819, 1981. [PUBMED Abstract]
72. Ranzi T, Castagnone D, Velio P, et al.: Gastric and duodenal polyps in familial polyposis coli. Gut 22 (5): 363-7, 1981. [PUBMED Abstract]
73. Burke CA, Santisi J, Church J, et al.: The utility of capsule endoscopy small bowel surveillance in patients with polyposis. Am J Gastroenterol 100 (7): 1498-502, 2005. [PUBMED Abstract]
74. Tescher P, Macrae FA, Speer T, et al.: Surveillance of FAP: a prospective blinded comparison of capsule endoscopy and other GI imaging to detect small bowel polyps. Hered Cancer Clin Pract 8 (1): 3, 2010. [PUBMED Abstract]
75. Eliakim R: Video capsule endoscopy of the small bowel. Curr Opin Gastroenterol 26 (2): 129-33, 2010. [PUBMED Abstract]
76. Taylor SA, Halligan S, Moore L, et al.: Multidetector-row CT duodenography in familial adenomatous polyposis: a pilot study. Clin Radiol 59 (10): 939-45, 2004. [PUBMED Abstract]
77. Vasen HF, Bülow S, Myrhøj T, et al.: Decision analysis in the management of duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 40 (6): 716-9, 1997. [PUBMED Abstract]
78. Groves CJ, Saunders BP, Spigelman AD, et al.: Duodenal cancer in patients with familial adenomatous polyposis (FAP): results of a 10 year prospective study. Gut 50 (5): 636-41, 2002. [PUBMED Abstract]
79. Aparicio T, Henriques J, Manfredi S, et al.: Small bowel adenocarcinoma: Results from a nationwide prospective ARCAD-NADEGE cohort study of 347 patients. Int J Cancer 147 (4): 967-977, 2020. [PUBMED Abstract]
80. Bleau BL, Gostout CJ: Endoscopic treatment of ampullary adenomas in familial adenomatous polyposis. J Clin Gastroenterol 22 (3): 237-41, 1996. [PUBMED Abstract]
81. Norton ID, Gostout CJ: Management of periampullary adenoma. Dig Dis 16 (5): 266-73, 1998 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
82. Norton ID, Gostout CJ, Baron TH, et al.: Safety and outcome of endoscopic snare excision of the major duodenal papilla. Gastrointest Endosc 56 (2): 239-43, 2002. [PUBMED Abstract]
83. Saurin JC, Gutknecht C, Napoleon B, et al.: Surveillance of duodenal adenomas in familial adenomatous polyposis reveals high cumulative risk of advanced disease. J Clin Oncol 22 (3): 493-8, 2004. [PUBMED Abstract]
84. Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al.: Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet 2 (8666): 783-5, 1989. [PUBMED Abstract]
85. Thiruvengadam SS, Lopez R, O’Malley M, et al.: Spigelman stage IV duodenal polyposis does not precede most duodenal cancer cases in patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 89 (2): 345-354.e2, 2019. [PUBMED Abstract]
86. Cetta F, Montalto G, Gori M, et al.: Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. J Clin Endocrinol Metab 85 (1): 286-92, 2000. [PUBMED Abstract]
87. Cetta F, Curia MC, Montalto G, et al.: Thyroid carcinoma usually occurs in patients with familial adenomatous polyposis in the absence of biallelic inactivation of the adenomatous polyposis coli gene. J Clin Endocrinol Metab 86 (1): 427-32, 2001. [PUBMED Abstract]
88. Seki M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, et al.: Loss of normal allele of the APC gene in an adrenocortical carcinoma from a patient with familial adenomatous polyposis. Hum Genet 89 (3): 298-300, 1992. [PUBMED Abstract]
89. Marchesa P, Fazio VW, Church JM, et al.: Adrenal masses in patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum 40 (9): 1023-8, 1997. [PUBMED Abstract]
90. Kallenberg FGJ, Bastiaansen BAJ, Nio CY, et al.: Adrenal Lesions in Patients With (Attenuated) Familial Adenomatous Polyposis and MUTYH-Associated Polyposis. Dis Colon Rectum 60 (10): 1057-1064, 2017. [PUBMED Abstract]
91. Cetta F, Mazzarella L, Bon G, et al.: Genetic alterations in hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma associated with familial adenomatous polyposis. Med Pediatr Oncol 41 (5): 496-7, 2003. [PUBMED Abstract]
92. Young J, Barker M, Robertson T, et al.: A case of myoepithelial carcinoma displaying biallelic inactivation of the tumour suppressor gene APC in a patient with familial adenomatous polyposis. J Clin Pathol 55 (3): 230-1, 2002. [PUBMED Abstract]
93. Cetta F, Montalto G, Petracci M: Hepatoblastoma and APC gene mutation in familial adenomatous polyposis. Gut 41 (3): 417, 1997. [PUBMED Abstract]
94. Giardiello FM, Petersen GM, Brensinger JD, et al.: Hepatoblastoma and APC gene mutation in familial adenomatous polyposis. Gut 39 (96): 867-9, 1996. [PUBMED Abstract]
95. Ding SF, Michail NE, Habib NA: Genetic changes in hepatoblastoma. J Hepatol 20 (5): 672-5, 1994. [PUBMED Abstract]
96. Hughes LJ, Michels VV: Risk of hepatoblastoma in familial adenomatous polyposis. Am J Med Genet 43 (6): 1023-5, 1992. [PUBMED Abstract]
97. Bernstein IT, Bülow S, Mauritzen K: Hepatoblastoma in two cousins in a family with adenomatous polyposis. Report of two cases. Dis Colon Rectum 35 (4): 373-4, 1992. [PUBMED Abstract]
98. Giardiello FM, Offerhaus GJ, Krush AJ, et al.: Risk of hepatoblastoma in familial adenomatous polyposis. J Pediatr 119 (5): 766-8, 1991. [PUBMED Abstract]
99. Perilongo G: Link confirmed between FAP and hepatoblastoma. Oncology (Huntingt) 5 (7): 14, 1991. [PUBMED Abstract]
100. Toyama WM, Wagner S: Hepatoblastoma with familial polyposis coli: another case and corrected pedigree. Surgery 108 (1): 123-4, 1990. [PUBMED Abstract]
101. Kurahashi H, Takami K, Oue T, et al.: Biallelic inactivation of the APC gene in hepatoblastoma. Cancer Res 55 (21): 5007-11, 1995. [PUBMED Abstract]
102. Hirschman BA, Pollock BH, Tomlinson GE: The spectrum of APC mutations in children with hepatoblastoma from familial adenomatous polyposis kindreds. J Pediatr 147 (2): 263-6, 2005. [PUBMED Abstract]
103. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al.: The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 332 (13): 839-47, 1995. [PUBMED Abstract]

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

سرطان کولورکتال (CRC) سومین سرطان شایع تشخیص داده شده در مردان و زنان است.

موارد جدید و مرگ و میر ناشی از سرطان کولورکتال در سال 2024 در ایالات متحده تخمین زده شده است [1]:

• موارد جدید: ۱۵۲,۸۱۰.
• مرگ و میر: ۵۳۰۱۰ نفر.

در ایران، سالانه حدود ۱٬۱۵۰ نفر مرگ بر اثر سرطان کولورکتال رخ می‌دهد.

حدود 75٪ از بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) از نوع اسپورادیک دارند و هیچ شواهد آشکاری مبنی بر ارثی بودن این اختلال وجود ندارد. 10 تا 30 درصد باقی‌مانده از بیماران سابقه خانوادگی سرطان روده بزرگ (CRC) دارند که نشان دهنده سهم ارثی، مواجهه‌های مشترک یا عوامل خطر مشترک در بین اعضای خانواده یا ترکیبی از هر دو است.[2] واریانت‌

های بیماری‌زا در ژن‌های با نفوذ بالا به عنوان علت خطر ارثی سرطان در برخی از خانواده‌های مستعد سرطان روده بزرگ شناسایی شده‌اند. تخمین زده می‌شود که این موارد تنها 5 تا 6 درصد از موارد کلی سرطان روده بزرگ را تشکیل می‌دهند.[3، 4] علاوه بر این، واریانتهای بیماری‌زا در ژن‌های با نفوذ پایین‌تر ممکن است در خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ خانوادگی نقش داشته باشند. در چنین مواردی، تعاملات ژن-ژن و ژن-محیط ممکن است در ایجاد سرطان روده بزرگ نقش داشته باشند.

پولیپ‌های کولورکتال به عنوان پیش‌ساز سرطان کولورکتال (CRC)

تومورهای کولورکتال طیف وسیعی از نئوپلاسم‌ها، از تومورهای خوش‌خیم گرفته تا سرطان‌های مهاجم، را شامل می‌شوند و عمدتاً تومورهای مشتق از اپیتلیال (یعنی آدنوم‌ها یا آدنوکارسینوماها) هستند.

تبدیل هر پولیپی به سرطان از طریق توالی آدنوم-کارسینوم انجام می‌شود. پولیپ‌هایی که به طور سنتی غیر نئوپلاستیک در نظر گرفته می‌شوند شامل انواع هایپرپلاستیک، جوان، هامارتوماتوز، التهابی و لنفوئیدی هستند. با این حال، در شرایط خاص، پولیپ‌های هامارتوماتوز و جوان می‌توانند به سرطان تبدیل شوند.

با این حال، تحقیقات نشان می‌دهد که خطر قابل توجهی از ابتلا به سرطان روده بزرگ در افراد مبتلا به سندرم پولیپوز نوجوانان و سندرم پوتز-جگرز وجود دارد، اگرچه پولیپ‌های غیرآدنوماتوز مرتبط با این سندرم‌ها از نظر تاریخی به عنوان غیر نئوپلاستیک در نظر گرفته شده‌اند. [5-7]

مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که سابقه شخصی آدنوم‌های روده بزرگ، فرد را در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان روده بزرگ قرار می‌دهد.[8]

دو تفسیر مکمل از این مشاهده به شرح زیر است:

1. آدنوم ممکن است نشان‌دهنده‌ی تمایل ذاتی یا اکتسابی روده بزرگ برای تشکیل تومور باشد.
2. آدنوم‌ها ضایعه پیش‌ساز اولیه سرطان روده بزرگ هستند.

بیش از 95٪ از سرطان‌های کولورکتال (CRC) کارسینوم هستند و حدود 95٪ از آنها آدنوکارسینوم می‌باشند. به خوبی شناخته شده است که پولیپ‌های آدنوماتوز تومورهای خوش‌خیمی هستند که ممکن است دچار تغییر بدخیم شوند. آنها به سه نوع بافت‌شناسی طبقه‌بندی شده‌اند که پتانسیل بدخیمی آنها رو به افزایش است: لوله‌ای، لوله‌ای-پرزدار و پرزدار. آدنوکارسینوم‌ها معمولاً بر اساس مشاهدات مهم زیر، از آدنوم‌ها ناشی می‌شوند [9-13]:

1. بافت خوش‌خیم و بدخیم در تومورهای کولورکتال وجود دارد.[14]
2. وقتی بیماران مبتلا به آدنوم به مدت 20 سال تحت نظر قرار گرفتند، خطر ابتلا به سرطان در محل آدنوم 25 درصد بود، نرخی بسیار بالاتر از آنچه در جمعیت عادی انتظار می‌رود.[15]

سه ویژگی آدنوم‌های زیر با پتانسیل تبدیل شدن به سرطان همبستگی بالایی دارند:[14]

1. سایز بزرگتر.
2. آسیب شناسی پرزهای بدن.
3. درجه دیسپلازی درون آدنوم.

علاوه بر این، برداشتن پولیپ‌های آدنوماتوز با کاهش بروز سرطان کولورکتال (CRC) مرتبط است.[16، 17] در حالی که اکثر آدنوم‌ها پولیپوئیدی هستند، ضایعات مسطح و فرورفته ممکن است شایع‌تر از آنچه قبلاً تصور می‌شد، باشند. ضایعات بزرگ، مسطح و فرورفته ممکن است به احتمال زیاد به شدت دیسپلاستیک باشند، اگرچه این موضوع هنوز به وضوح اثبات نشده است.[18، 19] ممکن است برای شناسایی، بیوپسی و برداشتن چنین ضایعاتی به تکنیک‌های تخصصی نیاز باشد.[20]

سابقه خانوادگی به عنوان یک عامل خطر برای سرطان کولورکتال

برخی از اولین مطالعات در مورد سابقه خانوادگی سرطان کولورکتال (CRC) مربوط به خانواده‌های یوتا بود که درصد بالاتری از مرگ و میر ناشی از سرطان کولورکتال (3.9٪) را در بین بستگان درجه یک (FDR) بیمارانی که بر اثر سرطان کولورکتال فوت کرده بودند، نسبت به گروه کنترل همسان از نظر جنس و سن (1.2٪) گزارش کردند.[21] این تفاوت از آن زمان در مطالعات متعددی تکرار شده است که به طور مداوم نشان داده‌اند که بستگان درجه یک موارد مبتلا، خود در معرض خطر دو تا سه برابر بیشتر ابتلا به سرطان کولورکتال هستند. علیرغم طرح‌های مختلف مطالعه (مورد-شاهدی، کوهورت)، چارچوب‌های نمونه‌گیری، اندازه نمونه، روش‌های تأیید داده‌ها، روش‌های تحلیلی و کشورهایی که مطالعات از آنجا سرچشمه گرفته‌اند، میزان خطر ثابت است.[22-27]

یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز از خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ خانوادگی گزارش شده است.[28] از 24 مطالعه‌ای که در این تجزیه و تحلیل گنجانده شده‌اند، همه به جز یکی، افزایش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را در صورت وجود یک فرد مبتلا به سرطان خانواده گزارش کرده‌اند. خطر نسبی (RR) برای سرطان روده بزرگ در مطالعه تجمیعی 2.25 (فاصله اطمینان 95% [CI]، 2.00-2.53) در صورت وجود یک فرد مبتلا به سرطان خانواده بود. در 8 مورد از 11 مطالعه، اگر سرطان شاخص در روده بزرگ ایجاد شود، خطر کمی بیشتر از زمانی بود که در رکتوم ایجاد شود. تجزیه و تحلیل تجمیعی، RR را در بستگان بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ و رکتوم به ترتیب 2.42 (فاصله اطمینان 95%، 2.20-2.65) و 1.89 (فاصله اطمینان 95%، 1.62-2.21) نشان داد. این تجزیه و تحلیل تفاوتی در RR برای سرطان روده بزرگ بر اساس محل تومور (سمت راست در مقابل سمت چپ) نشان نداد.

تعداد اعضای خانواده مبتلا و سن در زمان تشخیص سرطان با خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) همبستگی داشت. در مطالعاتی که بیش از یک FDR مبتلا به سرطان روده بزرگ را گزارش کردند، RR برابر با 3.76 (95% CI، 2.56-5.51) بود. بالاترین RR زمانی مشاهده شد که مورد شاخص در افراد زیر 45 سال تشخیص داده شد (RR، 3.87؛ 95% CI، 2.40-6.22) در مقایسه با اعضای خانواده موارد شاخص تشخیص داده شده در سنین 45 تا 59 سال (RR، 2.25؛ 95% CI، 1.85-2.72) و اعضای خانواده موارد شاخص تشخیص داده شده در سن 60 سال یا بالاتر (RR، 1.82؛ 95% CI، 1.47-2.25). در این متاآنالیز، خطر خانوادگی ابتلا به سرطان روده بزرگ مرتبط با آدنوم در یک FDR مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. تجزیه و تحلیل تجمیعی، RR 1.99 (95% CI، 1.55-2.55) را برای سرطان کولورکتال در افرادی که خویشاوند نزدیکشان آدنوم داشت، نشان داد.[28] این یافته تأیید شده است.[29] مطالعات دیگر گزارش داده‌اند که سن در زمان تشخیص آدنوم بر خطر سرطان کولورکتال تأثیر می‌گذارد، به طوری که سن پایین‌تر در زمان تشخیص آدنوم با RR بالاتر مرتبط است.[30،31] مانند هر متاآنالیز دیگری، ممکن است سوگیری‌های بالقوه‌ای وجود داشته باشد که ممکن است بر نتایج تجزیه و تحلیل تأثیر بگذارد، از جمله بررسی ناقص و غیرتصادفی مطالعات شامل شده؛ سوگیری انتشار؛ و ناهمگونی بین مطالعات مربوط به طراحی، جمعیت هدف و انتخاب گروه کنترل. این مطالعه تأیید می‌کند که ارتباط معناداری بین خطر سرطان کولورکتال خانوادگی، سن در زمان تشخیص سرطان کولورکتال و آدنوم، و تعدد اعضای خانواده مبتلا وجود دارد.جدول 1. خطر نسبی و مطلق تخمینی ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC)

وقتی سابقه خانوادگی شامل دو یا چند خویشاوند مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) باشد، احتمال ابتلا به یک سندرم ژنتیکی به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. اولین قدم در این ارزیابی، بررسی دقیق سابقه خانوادگی برای تعیین تعداد خویشاوندان مبتلا، نسبت آنها با یکدیگر، سن تشخیص سرطان کولورکتال، وجود چندین سرطان کولورکتال اولیه و وجود هرگونه سرطان دیگر (به عنوان مثال، آندومتر) سازگار با سندرم ارثی سرطان کولورکتال است. اکنون مدل‌های کامپیوتری برای تخمین احتمال ابتلا به سرطان کولورکتال در دسترس هستند [32]. این مدل‌ها می‌توانند در ارائه مشاوره ژنتیکی به افراد با خطر متوسط ​​و بالای ابتلا به سرطان مفید باشند. علاوه بر این، حداقل سه مدل معتبر نیز برای پیش‌بینی احتمال حمل یک واریانت بیماری‌زا در ژن ترمیم عدم تطابق (MMR) در دسترس است [33-53].

وراثت استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC)

چندین ژن مرتبط با خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ (CRC) شناسایی شده‌اند؛ تقریباً تمام واریانتهای بیماری‌زایی که باعث ایجاد استعداد ابتلا به سرطان روده بزرگ می‌شوند، به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسند [37]. یک نمونه از وراثت اتوزومال مغلوب، پولیپوز مرتبط با MUTYH (MAP)، شناسایی شده است. بنابراین، ویژگی‌های خانوادگی که نشان‌دهنده وراثت اتوزومال غالب استعداد ابتلا به سرطان هستند، شاخص‌های مهمی از خطر بالا و احتمال وجود یک واریانتبیماری‌زای مستعد کننده سرطان هستند. این موارد شامل موارد زیر است:

1. انتقال عمودی استعداد ابتلا به سرطان در شرایط اتوزومال غالب. (انتقال عمودی به وجود یک استعداد ژنتیکی در نسل‌های متوالی اشاره دارد.)
2. خطر ارثی ۵۰٪ برای فرزندان پسر و دختر. وقتی والدینی حامل استعداد ژنتیکی اتوزومال غالب باشند، هر فرزند ۵۰٪ احتمال دارد که این استعداد را به ارث ببرد. این خطر برای فرزندان پسر و دختر یکسان است.
3. سایر ویژگی‌های بالینی نیز نشان‌دهنده وجود سندرم ارثی CRC هستند:
   • سرطان‌ها در افرادی که زمینه ارثی دارند، معمولاً در سنین پایین‌تری نسبت به موارد اسپورادیک رخ می‌دهند.[38]
   • استعداد ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC) ممکن است شامل استعداد ابتلا به سایر سرطان‌ها، مانند سرطان آندومتر، نیز باشد.
   • علاوه بر این، ممکن است دو یا چند سرطان اولیه در یک فرد رخ دهد. این موارد می‌توانند چندین سرطان اولیه از یک نوع (مثلاً دو سرطان کولورکتال اولیه جداگانه) یا سرطان اولیه از انواع مختلف (مثلاً سرطان روده بزرگ و آندومتر در یک فرد) باشند.
   • وجود ویژگی‌های خارج روده‌ای غیرنئوپلاستیک ممکن است نشان‌دهنده یک سندرم استعداد ارثی به سرطان روده بزرگ باشد (مثلاً هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه و تومورهای دسموئید در پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی [FAP]).
   • یک تومور غیرمعمول (مثلاً کارسینوم قشر فوق کلیوی، آدنوم یا کارسینوم سباسه و تری‌کیل‌موما) می‌تواند به عنوان سرنخی برای وجود یک سندرم سرطان ارثی باشد.
   • وجود پولیپ‌های متعدد ممکن است نشان‌دهنده سندرم استعداد ارثی سرطان روده بزرگ باشد. از آنجایی که حساسیت به الیگوپولیپوز (به تعداد کم ۱۰ تا ۱۵ پولیپ) آشکار شده است، پزشکان و به ویژه متخصصان آندوسکوپی دستگاه گوارش، ممکن است آزمایش چند ژنی (پانل) از فهرست رو به گسترش ژن‌های مرتبط با سرطان کولورکتال را در نظر بگیرند. (برای اطلاعات بیشتر به جدول ۲ ، ژن‌های مرتبط با حساسیت بالای سرطان کولورکتال مراجعه کنید.) از آنجایی که الیگوپولیپوز همچنین شامل آسیب‌شناسی متنوعی (از جمله هامارتوم‌ها، پولیپ‌های دندانه‌دار بی‌پایه و آدنوم‌های دندانه‌دار بی‌پایه) است، توجه دقیق به تعداد پولیپ‌ها و بافت‌شناسی پولیپ‌ها به تعیین اینکه آیا آزمایش ژنتیکی و/یا ارزیابی بالینی بیشتر مناسب است یا خیر، کمک می‌کند.

دو علت شایع سرطان کولورکتال ارثی عبارتند از FAP (شامل AFAP)، به دلیل واریانتهای بیماری‌زای ژرم‌لاین در ژنAPC ، [39-46] و سندرم لینچ (که قبلاً سرطان کولورکتال غیرپولیپی ارثی [HNPCC] نامیده می‌شد) که توسط واریانتهای بیماری‌زای ژرم‌لاین در ژن‌های DNA MMR ایجاد می‌شود.[ 47-50] ( شکل 2 یک خانواده کلاسیک مبتلا به سندرم لینچ را نشان می‌دهد که برخی از شاخص‌های سرطان کولورکتال ارثی را که در بالا توضیح داده شده است، برجسته می‌کند.) بسیاری از خانواده‌های دیگر تجمع سرطان کولورکتال و/یا آدنوم‌ها را نشان می‌دهند، اما هیچ ارتباط آشکاری با یک سندرم ارثی قابل شناسایی ندارند و در مجموع به عنوان سرطان کولورکتال خانوادگی شناخته می‌شوند [37].

شناسایی افراد در معرض خطر ژنتیکی بالای سرطان کولورکتال

دستورالعمل‌های شبکه جامع ملی سرطان (NCCN) سالانه به‌روزرسانی می‌شوند تا به شناسایی بیمارانی که برای ارجاع به خدمات مشاوره ژنتیک سرطان مناسب هستند، کمک کنند. علاوه بر این، NCCN توصیه‌های نظارت بر سرطان را برای سندرم‌های سرطان ارثی نیز ارائه می‌دهد. کالج آمریکایی ژنتیک و ژنومیک پزشکی و انجمن ملی مشاوران ژنتیک مجموعه‌ای جامع از معیارهای سابقه شخصی/خانوادگی را برای کمک به شناسایی افراد در معرض خطر برای ارجاع به مشاوره‌های خطر ژنتیک سرطان منتشر کرده‌اند.[51] این دستورالعمل‌های عملی، انواع تومور، سایر ویژگی‌های خاص تومور و معیارهای مرتبطی را که باعث ارجاع ژنتیکی می‌شوند، در نظر می‌گیرند. نویسندگان اظهار می‌کنند که این دستورالعمل‌های ACMG/NSGC برای به حداکثر رساندن ارجاع افراد در معرض خطر مناسب به خدمات مشاوره ژنتیک سرطان در نظر گرفته شده‌اند، اما به معنای ارائه آزمایش ژنتیکی یا توصیه‌های درمانی نیستند. علاوه بر این، نویسندگان به منابع دیگری اشاره می‌کنند که در مورد معیارهای آزمایش ژنتیکی به‌روز شده/در حال تکامل برای سندرم‌های سرطان ارثی (به عنوان مثال، NCCN) بحث می‌کنند و نقش فزاینده متخصصان غیر ژنتیک را در تسهیل آزمایش ژنتیک، به ویژه برای هدایت درمان سرطان، تصدیق می‌کنند [52].

وقتی چنین افرادی شناسایی شدند، گزینه‌های متناسب با وضعیت بیمار در نظر گرفته می‌شوند.

در حال حاضر، استفاده از آزمایش واریانت‌های بیماری‌زا برای شناسایی استعداد ژنتیکی به سرطان کولورکتال (CRC) به عنوان یک اقدام غربالگری در جمعیت عمومی توصیه نمی‌شود. نادر بودن واریانت‌های بیماری‌زا در ژن‌های مرتبط با سرطان کولورکتال و حساسیت محدود استراتژی‌های آزمایش فعلی، آزمایش جمعیت عمومی را به طور بالقوه گمراه‌کننده و غیرمقرون به صرفه می‌کند.

توصیه‌های نسبتاً مفصلی برای نظارت در FAP و سندرم لینچ توسط چندین سازمان نماینده تخصص‌ها و انجمن‌های پزشکی مختلف ارائه شده است. این سازمان‌ها شامل موارد زیر هستند:

• انجمن سرطان آمریکا [53]
• کارگروه چندجانبه ایالات متحده (انجمن گوارش آمریکا و انجمن آندوسکوپی دستگاه گوارش آمریکا) در مورد سرطان کولورکتال [54]
• انجمن جراحان روده بزرگ و رکتوم آمریکا [55]
• NCCN [56]
• بررسی‌های ژنتیکی
• کالج آمریکایی گوارش‌شناسی [57]
• انجمن انکولوژی زنان و کالج آمریکایی زنان و زایمان.

مبانی شواهد برای توصیه‌ها عموماً در بیانیه‌ها یا دستورالعمل‌ها گنجانده شده‌اند. در بسیاری از موارد، این دستورالعمل‌ها منعکس‌کننده نظر متخصصان مبتنی بر مطالعاتی هستند که به ندرت کارآزمایی‌های تصادفی آینده‌نگر هستند.

سرطان کولورکتال زودرس

اپیدمیولوژی سرطان کولورکتال (CRC) با توجه به سن تشخیص، در حال تغییر است و افراد به طور فزاینده‌ای قبل از 55 سالگی تشخیص داده می‌شوند [1] که اغلب در غیاب پولیپوز و بدون سابقه خانوادگی سرطان کولورکتال است که نشان دهنده یک سندرم سرطان ارثی است [ 58-60]. یک مطالعه که شیوع واریانتهای بیماری‌زای بسیار نافذ را در 450 فرد مبتلا به سرطان کولورکتال زودرس (میانگین سن در زمان تشخیص، 42.5 سال) و سابقه خانوادگی شامل حداقل یک FDR مبتلا به سرطان روده بزرگ، آندومتر، پستان، تخمدان و/یا پانکراس بررسی کرد، 75 واریانت بیماری‌زای ژرم‌لاین یا احتمالاً بیماری‌زا را در 72 بیمار (16٪) شناسایی کرد [58]. طیف واریانتهای شناسایی شده شامل ژن‌های مرتبط با سندرم لینچ و غیر سندرم لینچ، از جمله چندین ژن که به طور سنتی با سرطان کولورکتال مرتبط نبوده‌اند (مانند BRCA1 / BRCA2 ، ATM ، CHEK2 PALB2 و CDKN2A) بود. با توجه به فراوانی بالا و تنوع سندرم‌های سرطان ارثی شناسایی‌شده، نویسندگان پیشنهاد کردند که آزمایش چندژنی (پانل) در این جمعیت ممکن است ضروری باشد.

در غیاب سابقه خانوادگی یا شخصی اضافی که نشان دهنده سندرم لینچ باشد، موارد جداگانه سرطان کولورکتال که قبل از 36 سالگی تشخیص داده می‌شوند، به طور غیرمعمول با واریانتهای بیماری‌زای ژن MMR مرتبط هستند. یک مطالعه واریانتهای بیماری‌زای MMR را تنها در 6.5٪ از این افراد نشان داد [59]، در حالی که مطالعه دیگری روی بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال کمتر از 50 سال با بیش از یک FDR مبتلا به سرطان کولورکتال، ناپایداری غیرطبیعی ریزماهواره (MSI) را در 21٪ از تومورها و نقص بیش از حد در ژن‌های PMS2 و MSH6 نشان داد [60]. بنابراین، به موارد جداگانه سرطان کولورکتال با شروع بسیار زودهنگام در غیاب پولیپوز، باید غربالگری تومور با MSI/ایمونوهیستوشیمی ارائه شود، نه اینکه مستقیماً به تجزیه و تحلیل واریانتهای بیماری‌زای رده زایا پرداخته شود.

استفاده از نمرات ریسک پلی‌ژنیک (PRS) در زمینه سرطان کولورکتال زودرس در افرادی که آزمایش آنها برای انواع رایج حساسیت به سرطان کولورکتال منفی بوده است، در حال بررسی است، و داده‌های حاصل از یک تجزیه و تحلیل بزرگ [61] نشان می‌دهد که ظرفیت پیش‌بینی‌کننده PRS 95 ژنی ممکن است به ویژه در ارزیابی خطر سرطان کولورکتال در بین افراد جوان (سن، کمتر از 50 سال) که فاقد سابقه خانوادگی سرطان کولورکتال در یکی از بستگان درجه یک خود هستند و در غیر این صورت طبق روال فعلی برای شروع زودهنگام غربالگری کولونوسکوپی انتخاب نمی‌شوند، قوی باشد.

دشواری‌های شناسایی سابقه خانوادگی خطر ابتلا به سرطان کولورکتال

هنگام استفاده از سابقه خانوادگی برای ارزیابی خطر فردی در عمل بالینی و هنگام شناسایی خانواده‌های مناسب برای تحقیقات سرطان، باید دقت و کامل بودن داده‌های سابقه خانوادگی در نظر گرفته شود. سابقه خانوادگی گزارش شده ممکن است اشتباه باشد، یا فرد ممکن است از وجود بستگان مبتلا به سرطان بی‌اطلاع باشد.[62] افزایش استفاده از کولونوسکوپی ممکن است منجر به کاهش سرطان روده بزرگ (CRC) و افزایش پولیپ‌های روده بزرگ پیش سرطانی در سابقه خانوادگی شود. افراد بسیار کمتر از اینکه از سابقه خانوادگی سرطان خود مطلع باشند، از سابقه خانوادگی پولیپ‌های خود (یعنی نوع پولیپ‌ها و تعداد کل پولیپ‌ها در بستگانشان) مطلع هستند. علاوه بر این، اندازه کوچک خانواده و مرگ‌های زودرس ممکن است میزان آموزنده بودن سابقه خانوادگی را محدود کند. همچنین، به دلیل نفوذ ناقص، برخی از افراد ممکن است استعداد ژنتیکی ابتلا به سرطان روده بزرگ را داشته باشند اما به سرطان مبتلا نشوند و این تصور را ایجاد کند که نسل‌ها در یک شجره‌نامه از قلم افتاده‌اند.

دقت سابقه خانوادگی سرطان روده بزرگ گزارش شده توسط بیمار خوب نشان داده شده است، اما بهینه نیست. گزارش بیمار باید در صورت امکان با دریافت سوابق پزشکی تأیید شود، به خصوص برای سرطان‌های دستگاه تناسلی که ممکن است در شناسایی خطر سندرم لینچ مرتبط باشند و توسط برخی از بیماران با اطمینان کمتری گزارش می‌شوند.

رویکردهای متعددی برای ارزیابی بیماری که به تازگی سرطان روده بزرگ در او تشخیص داده شده و ممکن است مشکوک به سندرم ژنتیک سرطان باشد یا نباشد، در دسترس است. پزشک ممکن است بر اساس سابقه خانوادگی و معاینه فیزیکی به یک استعداد ارثی بالقوه مشکوک شود و آزمایش‌های ژنتیکی برای تأیید این سوءظن‌ها در دسترس است. کالج آمریکایی ژنتیک و ژنومیک پزشکی دستورالعمل‌هایی را برای ارزیابی بیماران مشکوک به سندرم‌های مستعد سرطان روده بزرگ منتشر کرده است.[51] هدف این دستورالعمل‌ها شناسایی افرادی است که ویژگی‌های بالینی آنها ارجاع به مشاوره ژنتیک را ایجاب می‌کند. اگر فردی پولیپ‌های متعدد (بیش از 20) داشته باشد، بسته به بافت‌شناسی، آزمایش اختصاصی ژن‌محور می‌تواند یک ابزار تشخیصی مفید باشد. به طور مشابه، اگر تظاهرات بالینی بیمار مشکوک به سندرم لینچ باشد، آزمایش ژنتیکی ژرم‌لاین می‌تواند به سمت این سندرم هدایت شود. با این حال، تشخیص زمانی که تصویر بالینی کمتر واضح باشد، چالش برانگیزتر است. در حال حاضر، غربالگری تومور برای سندرم لینچ رایج‌ترین رویکرد پذیرفته شده است. با این حال، به طور فزاینده‌ای، پنل‌هایی که انواع سوماتیک در تومورها را مشخص می‌کنند، برای انواع تصمیمات بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرند.

آزمایش ارزیابی ریسک پیشینی (که ریسک را بر اساس عوامل مختلفی مانند سن شروع سرطان و طیف تومورهای خانواده مدل‌سازی می‌کند) ممکن است در بسیاری از موارد جایگزین مناسبی باشد. کاربرد چنین مدل‌های ریسکی، استفاده از آزمایش چند ژنی (پانل) را پیش‌بینی می‌کند؛ با این حال، نقش دقیق آنها هنوز مشخص نشده است.

رویدادهای مولکولی مرتبط با سرطان‌زایی روده بزرگ

بخش عمده‌ای از درک اولیه ما از پاتوژنز مولکولی سرطان کولورکتال (CRC) از سندرم‌های نادر ارثی سرطان کولورکتال ناشی شده و ناهمگونی سرطان کولورکتال را از نظر مولکولی و بالینی آشکار کرده است. به خوبی پذیرفته شده است که اکثر سرطان‌های کولورکتال از آدنوم‌ها ایجاد می‌شوند. گذار از اپیتلیوم طبیعی به آدنوم و سپس به کارسینوم با رویدادهای مولکولی اکتسابی مرتبط است.[63-65] در حال حاضر، سرطان کولورکتال را می‌توان بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی مولکولی مشابه به سه دسته تقسیم کرد که نشان‌دهنده مسیرهای متفاوت تومورزایی است: ناپایداری کروموزومی (CIN)، MSI و فنوتیپ متیلاتور جزیره CpG (CIMP). درک مسیرهای ژنتیکی مولکولی تومورزایی کولورکتال هنوز در حال تکامل است و هر سطح جدید از درک در چارچوب سطح قبلی دانش رخ داده است. علاوه بر این، این مسیرها از ناهمگونی بالینی و بافت‌شناسی مهم پولیپ‌ها و سرطان‌های کولورکتال پدید آمده‌اند. بنابراین، مقدمه زیر تکامل زمانی درک فعلی ما از تومورزایی کولورکتال را نشان می‌دهد.

مسیر ناپایداری کروموزومی (CIN)

بیشتر سرطان‌های کولورکتال (CRC) از طریق مسیر CIN ایجاد می‌شوند. تغییرات کلیدی در سرطان‌های CIN شامل تغییرات گسترده در تعداد کروموزوم‌ها (آنیوپلوئیدی) و از دست دادن‌های مکرر و قابل تشخیص در سطح مولکولی بخش‌هایی از کروموزوم‌ها (از دست دادن هتروزیگوسیتی)، مانند 5q، 18q و 17p؛ و انواع بیماری‌زای انکوژن KRAS است. ژن‌های مهم دخیل در این از دست دادن کروموزوم‌ها عبارتند از APC (5q)، DCC / MADH2 / MADH4 (18q) و TP53 (17p). [64 ،66] این از دست دادن‌های کروموزومی نشان دهنده بی‌ثباتی ژنتیکی در سطوح مولکولی و کروموزومی هستند. [65] از جمله اولین و رایج‌ترین رویدادها در مسیر پیشرفت تومور کولورکتال، از دست دادن یا غیرفعال شدن انواع بیماری‌زا ژن APC است . اولین بار نشان داده شد که غیرفعال شدن APC در FAP، یک سندرم ارثی CRC که در آن افراد مبتلا دارای تغییرات APC رده زایا هستند و در نتیجه عملکرد آن از بین می‌رود و میزان بروز پولیپ‌ها و سرطان‌های کولورکتال به طور چشمگیری افزایش می‌یابد، برای سرطان کولورکتال مهم است. انواع بیماری‌زای اکتسابی یا ارثی ژن‌های ترمیم آسیب DNA، به عنوان مثال، ترمیم برش باز، ترمیم برش نوکلئوتیدی، ترمیم دو رشته‌ای و MMR، نیز در مستعد کردن سلول‌های اپیتلیال کولورکتال به انواع بیماری‌زا نقش دارند.

مسیر ناپایداری ریزماهواره (MSI)

کمی پس از آن، زیرمجموعه‌ای (10 تا 15 درصد) از سرطان‌های کولورکتال (CRC) شناسایی شدند که فاقد شواهدی از بی‌ثباتی کروموزومی بودند، اما در توالی‌های تکرار ریزماهواره‌ای، ناهنجاری‌هایی را نشان می‌دادند، [67، 68] که از ویژگی‌های تومورها در بیماران مبتلا به سندرم لینچ است. [69] بعداً مشخص شد که هایپرمتیلاسیون پروموتر MLH1 مسئول بسیاری از سرطان‌های کولورکتال اسپورادیک با MSI است. واریانتهای ژرم‌لاین در ژن‌های MMR DNA در بیماران مبتلا به سندرم لینچ کشف شد که CRCهای آنها اغلب MSI را نشان می‌دادند. بنابراین، مسیر بی‌ثباتی ریزماهواره‌ای (MSI، که گاهی اوقات به عنوان MIN نیز شناخته می‌شود) پیشنهاد شد.

ویژگی‌های کلیدی سرطان‌های MSI این است که آنها دارای یک مجموعه کروموزومی عمدتاً دست‌نخورده هستند و در نتیجه نقص در سیستم MMR DNA، به راحتی انواع بیماری‌زا را در ژن‌های مهم و اغلب منحصر به فرد مرتبط با سرطان به دست می‌آورند. این نوع سرطان‌ها در سطح مولکولی با تغییراتی در واحدهای تکراری DNA که به طور معمول در سراسر ژنوم وجود دارند، که به عنوان ریزماهواره‌های DNA شناخته می‌شوند، قابل تشخیص هستند.

به نظر می‌رسد سرعت پیشرفت آدنوما به کارسینوما در تومورهای ناپایدار میکروستلایت سریع‌تر از تومورهای پایدار میکروستلایت است [70]. اساس این امر، گزارش‌های مکرر از سرطان‌های فاصله‌ای در بیمارانی است که اخیراً کولونوسکوپی طبیعی داشته‌اند. تأیید بیشتر این موضوع در مسیر دندانه‌دار دیده می‌شود که در آن میزان بالای سرطان فاصله‌ای نیز مشاهده شده است [71، 72]. تغییرات بافت‌شناسی مشخص، مانند افزایش تولید موسین، را می‌توان در تومورهایی که MSI، نفوذ لنفوسیت‌های T داخل توموری/واکنش شبه کرون و غیره را نشان می‌دهند، مشاهده کرد که تومورهای کولورکتال را در این مسیر متمایز می‌کند.

دانش حاصل از مطالعه سندرم‌های ارثی سرطان کولورکتال (CRC) سرنخ‌های مهمی در مورد وقایع مولکولی که واسطه شروع تومور و پیشرفت تومور در افراد بدون ناهنجاری‌های رده زایا هستند، ارائه داده است. از جمله اولین وقایع در مسیر پیشرفت تومور کولورکتال (هم MSI و هم CIN) از دست دادن عملکرد محصول ژن APC است.

فنوتیپ متیلاتور جزیره CpG (CIMP) و مسیر پولیپوز دندانه‌دار

از دهه 1980، مطالعات شروع به گزارش افزایش خطر ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC) در بیماران مبتلا به سندرم پولیپوز هیپرپلاستیک (HPS) کردند که اکنون به عنوان سندرم پولیپوز دندانه‌دار (SPS) شناخته می‌شود.[6، 7، 73-78] به نظر می‌رسد تنها تعداد کمی از SPSها خانوادگی هستند، اما تا به امروز هیچ گونه واریانت ژرم‌لاین رایجی در این خانواده‌ها شناسایی نشده است. مقایسه پولیپ‌های هیپرپلاستیک (HPs) یافت شده در بیماران SPS و گروه کنترل نشان داد که پولیپ‌های SPS از نظر بافت‌شناسی متمایز هستند و شبیه به آدنوم‌های دندانه‌دار، پولیپ‌هایی با ویژگی‌های HPs و پولیپ‌های آدنوماتوز (APs) هستند که قبلاً شرح داده شده‌اند.[79] این امر منجر به مشاهداتی شد که این آدنوم‌های دندانه‌دار بی‌ثبات (SSA) تمایل دارند در روده بزرگ راست رخ دهند، جایی که اغلب بزرگ و بی‌ثبات هستند و افزایش تکثیر، اتساع و دندانه‌دار شدن پایه‌های کریپت، کاهش سلول‌های غدد درون‌ریز و عدم دیسپلازی را نشان می‌دهند [80].

بررسی‌های بافت‌شناسی بیشتر پولیپ‌های دندانه‌دار منجر به شناسایی زیرگروه‌هایی شد: آدنوم‌های دندانه‌دار سنتی (TSA)، پولیپ‌های دندانه‌دار مختلط (MP) و اخیراً، آدنوم دندانه‌دار بی‌پایه/پولیپ دندانه‌دار بی‌پایه (SSA/SSP). [81] TSAها با مورفولوژی برآمده، تشکیل کریپت‌های نابجا (نشانگر نقص سیگنالینگ پروتئین مورفوژنتیک استخوان) و هیستوپاتولوژی پرزدار و دیسپلاستیک مشخص می‌شوند. [80، 82] TSAها صرفاً SSAهای دارای دیسپلازی نیستند و شواهدی مبنی بر اینکه SSAها پیش‌ساز TSAها هستند، وجود ندارد. MPها ویژگی‌های همپوشانی HPها، SSAها و TSAها را دارند.

در مطالعات غربالگری کولونوسکوپی، پولیپ‌های بزرگ دندانه‌دار به شدت و به طور مستقل با ایجاد نئوپلاسم‌های پیشرفته کولورکتال مرتبط بودند، در حالی که پولیپ‌های چپ‌دست این ارتباط را نداشتند. اصطلاح SSA برای پزشکان نگران‌کننده بوده است زیرا این پولیپ‌ها از نظر مشخصه فاقد آتیپی هسته‌ای، مشخصه سنتی آدنوم‌ها، هستند، بلکه به دلیل سایر ویژگی‌های ساختاری، آدنوم نامیده می‌شوند. طبقه‌بندی SSA با این دانش پشتیبانی می‌شود که ویژگی‌های مولکولی نشان‌دهنده افزایش خطر سرطان هستند. [79، 83، 84]

در حالی که آدنوم‌های پراکنده (APs) در بیماران مبتلا به سندرم لینچ می‌توانند MSI را نشان دهند، آدنوم‌های پراکنده به ندرت این اتفاق می‌افتند. با این حال، پولیپ‌های دندانه‌دار با دیسپلازی می‌توانند MSI را با هیپرمتیلاسیون پروموتر MLH1 نشان دهند. پولیپ‌های دندانه‌دار بزرگ (>1 سانتی‌متر ) خطر سرطان بیشتری نسبت به پولیپ‌های هیپرپلاستیک معمولی دارند و هنگام تبدیل شدن به سرطان، به طور مشخص MSI را نشان می‌دهند.[ 82 ، 85-87 ] در بررسی پولیپ‌های دندانه‌دار برداشته شده با کانون بدخیم، همه پولیپ‌ها از روده بزرگ راست منشأ گرفته و SSA بودند.[85] کانون‌های بدخیم MSI بودند و از دست دادن واکنش‌پذیری ایمنی MLH1 را نشان دادند، که نشان دهنده ارتباط بین SSAها و سرطان‌های روده بزرگ MSI پراکنده است.

MSI مشاهده شده در سرطان‌های کولورکتال پراکنده (CRCs) به دلیل هیپرمتیلاسیون پروموتر MLH1 است که بیان آن را لغو می‌کند. از آنجایی که نواحی پروموتر سایر ژن‌های سرکوب‌کننده تومور از طریق هیپرمتیلاسیون “خاموش” شدند، مطالعات ژنوم سرطان CRC آغاز شد. این مطالعات الگوی ثابتی از هیپرمتیلاسیون را در ژن‌های ارزیابی شده در تقریباً 50٪ از سرطان‌های کولورکتال نشان دادند.[88] مطالعات روی تعداد بیشتری از بیماران CRC انتخاب نشده نشان می‌دهد که اقلیتی از سرطان‌های کولورکتال (20 تا 30 درصد) CIMP را نشان می‌دهند که به عنوان هیپرمتیلاسیون دو یا چند جزیره CpG در MINT1 ، MINT2 ، MINT31 ، CDKN2A ( p16 ) و MLH1 تعریف می‌شود [89، 90] اصطلاح CIMP برای طبقه‌بندی این سرطان‌ها ابداع شد که ویژگی‌های بالینی مشترکی داشتند. تلاش‌های اولیه برای تمایز سرطان‌های کولورکتال مثبت و منفی CIMP ناموفق بود [91]. با این حال، مطالعات بعدی با استفاده از تجزیه و تحلیل خوشه‌ای سلسله مراتبی بی‌طرفانه ژن‌های به شدت متیله شده در سرطان‌های کولورکتال و یک طرح مطالعه مبتنی بر جمعیت، ویژگی‌های بالینی و مولکولی منحصر به فردی را که از مسیر CIMP پشتیبانی می‌کنند، با موفقیت شناسایی کردند.[88، 92]

احتمال بیان MSI در سرطان‌های کولورکتال با CIMP بالا (82.1%؛ P < .0001) بسیار بیشتر از سرطان‌های کولورکتال با CIMP بالا (بیش از 2 نشانگر CIMP ذکر شده در بالا) بود. در یک مطالعه، تومورهای کولورکتال با CIMP بالا و پایدار با CIMP بالا (بیش از 2 نشانگر CIMP ذکر شده در بالا ) که با CIMP بالا و پایدار با CIMP بالا بودند، به طور قابل توجهی بیشتر با واریانتهای BRAF V600E، واریانتهای KRAS2 ، محل پروگزیمال، مرحله بالاتر کمیته مشترک سرطان آمریکا، سن بیمار بالاتر، تمایز ضعیف و بافت‌شناسی موکینوز مرتبط بودند تا تومورهای کولورکتال با CIMP پایین (کمتر از 2 نشانگر CIMP ذکر شده در بالا) [88]. تومورهای کولورکتال با CIMP بالا و ناپایدار با CIMP بالا و ناپایدار با CIMP بالا، به طور قابل توجهی بیشتر با واریانتهای بیماری‌زای BRAF V600E، محل پروگزیمال، سن بیمار بالاتر و عدم وجود واریانتهای بیماری‌زای KRAS2 مرتبط بودند تا تومورهای ناپایدار با CIMP پایین و ناپایدار با CIMP [88] حضور به طور قابل توجهی بیشتری وجود داشت واریانتهای بیماری‌زای BRAF V600E در تومورهای کولورکتال با CIMP بالا صرف نظر از MSI .[88] بنابراین، برخلاف مطالعه قبلی که اهمیت بیولوژیکی CIMP را پس از حذف تومورهای کولورکتال ناپایدار زیر سوال می‌برد،[91] این مطالعه نشان داد که چندین متغیر کلینیکوپاتولوژیک در واقع با CIMP در تومورهای کولورکتال پایدار با ریزماهواره و ناپایدار با ریزماهواره مرتبط هستند [88].

مطالعات پولیپ‌ها، پولیپ‌های CIMP مثبت را در بیماران SPS و بیشتر در SSAهای سمت راست نشان داد [ 72،93-96] اخیراً، مشخص شده است که یک واریانت بیماری‌زای BRAF با کانون‌های داغ (V600E) در سرطان‌های روده بزرگ MSI و پولیپ‌های دندانه‌دار رایج است [97-99]. واریانت بیماری‌زای BRAF در سرطان‌های کولورکتال بیماران سندرم لینچ وجود ندارد و در پولیپ‌های کولورکتال آدنوماتوز پراکنده نادر است، اما در اکثر قریب به اتفاق پولیپ‌های دندانه‌دار، به ویژه SSAها، وجود دارد.[ 94،96 ، 100-102] مثبت بودن CIMP معمولاً در پولیپ‌های هیپرپلاستیک میکرووزیکولار (MVHP) یافت می‌شود که نشان دهنده پیشرفت MVHP به SSA و سپس به سرطان روده بزرگ است [ 94 ].

نتیجه‌گیری

توصیف CRC های CIMP و شواهدی مبنی بر اینکه MSI بعداً در توالی آدنوم-کارسینوم رخ می‌دهد، منجر به اصلاح مدل تومورزایی کولورکتال قبلی می‌شود که از دو مسیر تشکیل شده بود: MSI (MIN) و CIN. همپوشانی زیادی بین مسیرهای MSI و CIMP وجود دارد. در قلب مسیر CIMP، پولیپ‌های دندانه‌دار حاوی انواع بیماری‌زای BRAF قرار دارند . مسیر CIN با پیش‌سازهای AP مشخص می‌شود که اکثریت قریب به اتفاق آنها حاوی انواع بیماری‌زای APC هستند که در اوایل مسیر رخ می‌دهند.

منابع

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available onlineExit Disclaimer. Last accessed December 30, 2024.
2. Kanth P, Grimmett J, Champine M, et al.: Hereditary Colorectal Polyposis and Cancer Syndromes: A Primer on Diagnosis and Management. Am J Gastroenterol 112 (10): 1509-1525, 2017. [PUBMED Abstract]
3. Lynch HT, Smyrk TC, Watson P, et al.: Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology 104 (5): 1535-49, 1993. [PUBMED Abstract]
4. Rustgi AK: The genetics of hereditary colon cancer. Genes Dev 21 (20): 2525-38, 2007. [PUBMED Abstract]
5. Howe JR, Mitros FA, Summers RW: The risk of gastrointestinal carcinoma in familial juvenile polyposis. Ann Surg Oncol 5 (8): 751-6, 1998. [PUBMED Abstract]
6. Jeevaratnam P, Cottier DS, Browett PJ, et al.: Familial giant hyperplastic polyposis predisposing to colorectal cancer: a new hereditary bowel cancer syndrome. J Pathol 179 (1): 20-5, 1996. [PUBMED Abstract]
7. Rashid A, Houlihan PS, Booker S, et al.: Phenotypic and molecular characteristics of hyperplastic polyposis. Gastroenterology 119 (2): 323-32, 2000. [PUBMED Abstract]
8. Neugut AI, Jacobson JS, DeVivo I: Epidemiology of colorectal adenomatous polyps. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2 (2): 159-76, 1993 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
9. Shinya H, Wolff WI: Morphology, anatomic distribution and cancer potential of colonic polyps. Ann Surg 190 (6): 679-83, 1979. [PUBMED Abstract]
10. Fenoglio CM, Lane N: The anatomical precursor of colorectal carcinoma. Cancer 34 (3): suppl:819-23, 1974. [PUBMED Abstract]
11. Morson B: President’s address. The polyp-cancer sequence in the large bowel. Proc R Soc Med 67 (6): 451-7, 1974. [PUBMED Abstract]
12. Muto T, Bussey HJ, Morson BC: The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 36 (6): 2251-70, 1975. [PUBMED Abstract]
13. Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, et al.: Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology 93 (5): 1009-13, 1987. [PUBMED Abstract]
14. O’Brien MJ, Winawer SJ, Zauber AG, et al.: The National Polyp Study. Patient and polyp characteristics associated with high-grade dysplasia in colorectal adenomas. Gastroenterology 98 (2): 371-9, 1990. [PUBMED Abstract]
15. Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG, et al.: A comparison of colonoscopy and double-contrast barium enema for surveillance after polypectomy. National Polyp Study Work Group. N Engl J Med 342 (24): 1766-72, 2000. [PUBMED Abstract]
16. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al.: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 329 (27): 1977-81, 1993. [PUBMED Abstract]
17. Müller AD, Sonnenberg A: Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy. A case-control study of 32,702 veterans. Ann Intern Med 123 (12): 904-10, 1995. [PUBMED Abstract]
18. O’brien MJ, Winawer SJ, Zauber AG, et al.: Flat adenomas in the National Polyp Study: is there increased risk for high-grade dysplasia initially or during surveillance? Clin Gastroenterol Hepatol 2 (10): 905-11, 2004. [PUBMED Abstract]
19. Zauber AG, O’Brien MJ, Winawer SJ: On finding flat adenomas: is the search worth the gain? Gastroenterology 122 (3): 839-40, 2002. [PUBMED Abstract]
20. Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A, et al.: Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 355 (9211): 1211-4, 2000. [PUBMED Abstract]
21. Woolf CM: A genetic study of carcinoma of the large intestine. Am J Hum Genet 10 (1): 42-7, 1958. [PUBMED Abstract]
22. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al.: A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 331 (25): 1669-74, 1994. [PUBMED Abstract]
23. Slattery ML, Kerber RA: Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah Population Database. J Natl Cancer Inst 86 (21): 1618-26, 1994. [PUBMED Abstract]
24. Negri E, Braga C, La Vecchia C, et al.: Family history of cancer and risk of colorectal cancer in Italy. Br J Cancer 77 (1): 174-9, 1998. [PUBMED Abstract]
25. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, et al.: Cancer risk in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern Med 118 (10): 785-90, 1993. [PUBMED Abstract]
26. Duncan JL, Kyle J: Family incidence of carcinoma of the colon and rectum in north-east Scotland. Gut 23 (2): 169-71, 1982. [PUBMED Abstract]
27. Rozen P, Fireman Z, Figer A, et al.: Family history of colorectal cancer as a marker of potential malignancy within a screening program. Cancer 60 (2): 248-54, 1987. [PUBMED Abstract]
28. Johns LE, Houlston RS: A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 96 (10): 2992-3003, 2001. [PUBMED Abstract]
29. Cottet V, Pariente A, Nalet B, et al.: Colonoscopic screening of first-degree relatives of patients with large adenomas: increased risk of colorectal tumors. Gastroenterology 133 (4): 1086-92, 2007. [PUBMED Abstract]
30. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al.: Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 334 (2): 82-7, 1996. [PUBMED Abstract]
31. Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC, et al.: Family history of colorectal adenomatous polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 128 (11): 900-5, 1998. [PUBMED Abstract]
32. Win AK, Macinnis RJ, Hopper JL, et al.: Risk prediction models for colorectal cancer: a review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (3): 398-410, 2012. [PUBMED Abstract]
33. Chen S, Wang W, Lee S, et al.: Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1479-87, 2006. [PUBMED Abstract]
34. Balmaña J, Stockwell DH, Steyerberg EW, et al.: Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA 296 (12): 1469-78, 2006. [PUBMED Abstract]
35. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, et al.: Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 354 (26): 2751-63, 2006. [PUBMED Abstract]
36. Burt RW: Colon cancer screening. Gastroenterology 119 (3): 837-53, 2000. [PUBMED Abstract]
37. Burt RW, Petersen GM: Familial colorectal cancer: diagnosis and management. In: Young GP, Rozen P, Levin B, eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. WB Saunders, 1996, pp 171-194.
38. Mork ME, You YN, Ying J, et al.: High Prevalence of Hereditary Cancer Syndromes in Adolescents and Young Adults With Colorectal Cancer. J Clin Oncol 33 (31): 3544-9, 2015. [PUBMED Abstract]
39. Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK, et al.: Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science 253 (5020): 661-5, 1991. [PUBMED Abstract]
40. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al.: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66 (3): 589-600, 1991. [PUBMED Abstract]
41. Leppert M, Burt R, Hughes JP, et al.: Genetic analysis of an inherited predisposition to colon cancer in a family with a variable number of adenomatous polyps. N Engl J Med 322 (13): 904-8, 1990. [PUBMED Abstract]
42. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al.: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75 (5): 951-7, 1993. [PUBMED Abstract]
43. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC, et al.: Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3′ mutation in the APC gene. Gut 43 (4): 548-52, 1998. [PUBMED Abstract]
44. Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al.: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 62 (6): 1290-301, 1998. [PUBMED Abstract]
45. Pedemonte S, Sciallero S, Gismondi V, et al.: Novel germline APC variants in patients with multiple adenomas. Genes Chromosomes Cancer 22 (4): 257-67, 1998. [PUBMED Abstract]
46. Sieber OM, Lamlum H, Crabtree MD, et al.: Whole-gene APC deletions cause classical familial adenomatous polyposis, but not attenuated polyposis or “multiple” colorectal adenomas. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (5): 2954-8, 2002. [PUBMED Abstract]
47. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al.: Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 75 (6): 1215-25, 1993. [PUBMED Abstract]
48. Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei YF, et al.: Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science 263 (5153): 1625-9, 1994. [PUBMED Abstract]
49. Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, et al.: Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 371 (6492): 75-80, 1994. [PUBMED Abstract]
50. Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, et al.: Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 17 (3): 271-2, 1997. [PUBMED Abstract]
51. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015. [PUBMED Abstract]
52. Bashford MT, Kohlman W, Everett J, et al.: Addendum: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 21 (12): 2844, 2019. [PUBMED Abstract]
53. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ: American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer, 2006. CA Cancer J Clin 56 (1): 11-25; quiz 49-50, 2006 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
54. Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al.: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 124 (2): 544-60, 2003. [PUBMED Abstract]
55. Church J, Simmang C; Standards Task Force, et al.: Practice parameters for the treatment of patients with dominantly inherited colorectal cancer (familial adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Dis Colon Rectum 46 (8): 1001-12, 2003. [PUBMED Abstract]
56. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric. Version 3.2024. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2024. Available with free registration.Exit Disclaimer Last accessed December 13, 2024.
57. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al.: ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol 110 (2): 223-62; quiz 263, 2015. [PUBMED Abstract]
58. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, et al.: Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol 3 (4): 464-471, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Jasperson KW, Vu TM, Schwab AL, et al.: Evaluating Lynch syndrome in very early onset colorectal cancer probands without apparent polyposis. Fam Cancer 9 (2): 99-107, 2010. [PUBMED Abstract]
60. Goel A, Nagasaka T, Spiegel J, et al.: Low frequency of Lynch syndrome among young patients with non-familial colorectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 8 (11): 966-71, 2010. [PUBMED Abstract]
61. Archambault AN, Su YR, Jeon J, et al.: Cumulative Burden of Colorectal Cancer-Associated Genetic Variants Is More Strongly Associated With Early-Onset vs Late-Onset Cancer. Gastroenterology 158 (5): 1274-1286.e12, 2020. [PUBMED Abstract]
62. Glanz K, Grove J, Le Marchand L, et al.: Underreporting of family history of colon cancer: correlates and implications. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8 (7): 635-9, 1999. [PUBMED Abstract]
63. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61 (5): 759-67, 1990. [PUBMED Abstract]
64. Vogelstein B, Kinzler KW: The multistep nature of cancer. Trends Genet 9 (4): 138-41, 1993. [PUBMED Abstract]
65. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B: Genetic instabilities in human cancers. Nature 396 (6712): 643-9, 1998. [PUBMED Abstract]
66. Kinzler KW, Vogelstein B: Colorectal tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds.: The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. McGraw-Hill, 2002, pp 583-612.
67. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D: Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 260 (5109): 816-9, 1993. [PUBMED Abstract]
68. Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, et al.: Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. Nature 363 (6429): 558-61, 1993. [PUBMED Abstract]
69. Peltomäki P, Lothe RA, Aaltonen LA, et al.: Microsatellite instability is associated with tumors that characterize the hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome. Cancer Res 53 (24): 5853-5, 1993. [PUBMED Abstract]
70. Jass JR, Cottier DS, Pokos V, et al.: Mixed epithelial polyps in association with hereditary non-polyposis colorectal cancer providing an alternative pathway of cancer histogenesis. Pathology 29 (1): 28-33, 1997. [PUBMED Abstract]
71. Jass JR: Serrated route to colorectal cancer: back street or super highway? J Pathol 193 (3): 283-5, 2001. [PUBMED Abstract]
72. Wynter CV, Walsh MD, Higuchi T, et al.: Methylation patterns define two types of hyperplastic polyp associated with colorectal cancer. Gut 53 (4): 573-80, 2004. [PUBMED Abstract]
73. Bengoechea O, Martínez-Peñuela JM, Larrínaga B, et al.: Hyperplastic polyposis of the colorectum and adenocarcinoma in a 24-year-old man. Am J Surg Pathol 11 (4): 323-7, 1987. [PUBMED Abstract]
74. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H: Hyperplastic polyposis and the risk of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 47 (12): 2101-4, 2004. [PUBMED Abstract]
75. Leggett BA, Devereaux B, Biden K, et al.: Hyperplastic polyposis: association with colorectal cancer. Am J Surg Pathol 25 (2): 177-84, 2001. [PUBMED Abstract]
76. McCann BG: A case of metaplastic polyposis of the colon associated with focal adenomatous change and metachronous adenocarcinomas. Histopathology 13 (6): 700-2, 1988. [PUBMED Abstract]
77. Place RJ, Simmang CL: Hyperplastic-adenomatous polyposis syndrome. J Am Coll Surg 188 (5): 503-7, 1999. [PUBMED Abstract]
78. Koide N, Saito Y, Fujii T, et al.: A case of hyperplastic polyposis of the colon with adenocarcinomas in hyperplastic polyps after long-term follow-up. Endoscopy 34 (6): 499-502, 2002. [PUBMED Abstract]
79. Torlakovic E, Snover DC: Serrated adenomatous polyposis in humans. Gastroenterology 110 (3): 748-55, 1996. [PUBMED Abstract]
80. Torlakovic EE, Gomez JD, Driman DK, et al.: Sessile serrated adenoma (SSA) vs. traditional serrated adenoma (TSA). Am J Surg Pathol 32 (1): 21-9, 2008. [PUBMED Abstract]
81. Snover DC, Jass JR, Fenoglio-Preiser C, et al.: Serrated polyps of the large intestine: a morphologic and molecular review of an evolving concept. Am J Clin Pathol 124 (3): 380-91, 2005. [PUBMED Abstract]
82. Lash RH, Genta RM, Schuler CM: Sessile serrated adenomas: prevalence of dysplasia and carcinoma in 2139 patients. J Clin Pathol 63 (8): 681-6, 2010. [PUBMED Abstract]
83. Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, et al.: Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps. Am J Surg Pathol 27 (1): 65-81, 2003. [PUBMED Abstract]
84. Jass JR, Baker K, Zlobec I, et al.: Advanced colorectal polyps with the molecular and morphological features of serrated polyps and adenomas: concept of a ‘fusion’ pathway to colorectal cancer. Histopathology 49 (2): 121-31, 2006. [PUBMED Abstract]
85. Goldstein NS: Small colonic microsatellite unstable adenocarcinomas and high-grade epithelial dysplasias in sessile serrated adenoma polypectomy specimens: a study of eight cases. Am J Clin Pathol 125 (1): 132-45, 2006. [PUBMED Abstract]
86. Lu FI, van Niekerk de W, Owen D, et al.: Longitudinal outcome study of sessile serrated adenomas of the colorectum: an increased risk for subsequent right-sided colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol 34 (7): 927-34, 2010. [PUBMED Abstract]
87. Schreiner MA, Weiss DG, Lieberman DA: Proximal and large hyperplastic and nondysplastic serrated polyps detected by colonoscopy are associated with neoplasia. Gastroenterology 139 (5): 1497-502, 2010. [PUBMED Abstract]
88. Toyota M, Ahuja N, Ohe-Toyota M, et al.: CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (15): 8681-6, 1999. [PUBMED Abstract]
89. Ahuja N, Mohan AL, Li Q, et al.: Association between CpG island methylation and microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 57 (16): 3370-4, 1997. [PUBMED Abstract]
90. Samowitz WS, Albertsen H, Herrick J, et al.: Evaluation of a large, population-based sample supports a CpG island methylator phenotype in colon cancer. Gastroenterology 129 (3): 837-45, 2005. [PUBMED Abstract]
91. Yamashita K, Dai T, Dai Y, et al.: Genetics supersedes epigenetics in colon cancer phenotype. Cancer Cell 4 (2): 121-31, 2003. [PUBMED Abstract]
92. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, et al.: CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet 38 (7): 787-93, 2006. [PUBMED Abstract]
93. Chan AO, Issa JP, Morris JS, et al.: Concordant CpG island methylation in hyperplastic polyposis. Am J Pathol 160 (2): 529-36, 2002. [PUBMED Abstract]
94. Kambara T, Simms LA, Whitehall VL, et al.: BRAF mutation is associated with DNA methylation in serrated polyps and cancers of the colorectum. Gut 53 (8): 1137-44, 2004. [PUBMED Abstract]
95. O’Brien MJ, Yang S, Clebanoff JL, et al.: Hyperplastic (serrated) polyps of the colorectum: relationship of CpG island methylator phenotype and K-ras mutation to location and histologic subtype. Am J Surg Pathol 28 (4): 423-34, 2004. [PUBMED Abstract]
96. Yang S, Farraye FA, Mack C, et al.: BRAF and KRAS Mutations in hyperplastic polyps and serrated adenomas of the colorectum: relationship to histology and CpG island methylation status. Am J Surg Pathol 28 (11): 1452-9, 2004. [PUBMED Abstract]
97. Chan TL, Zhao W, Leung SY, et al.: BRAF and KRAS mutations in colorectal hyperplastic polyps and serrated adenomas. Cancer Res 63 (16): 4878-81, 2003. [PUBMED Abstract]
98. Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, et al.: Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature 418 (6901): 934, 2002. [PUBMED Abstract]
99. Yuen ST, Davies H, Chan TL, et al.: Similarity of the phenotypic patterns associated with BRAF and KRAS mutations in colorectal neoplasia. Cancer Res 62 (22): 6451-5, 2002. [PUBMED Abstract]
100. Deng G, Bell I, Crawley S, et al.: BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res 10 (1 Pt 1): 191-5, 2004. [PUBMED Abstract]
101. McGivern A, Wynter CV, Whitehall VL, et al.: Promoter hypermethylation frequency and BRAF mutations distinguish hereditary non-polyposis colon cancer from sporadic MSI-H colon cancer. Fam Cancer 3 (2): 101-7, 2004. [PUBMED Abstract]
102. Wang L, Cunningham JM, Winters JL, et al.: BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 63 (17): 5209-12, 2003. [PUBMED Abstract]

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

غربالگری چیست؟

غربالگری به معنای جستجوی سرطان قبل از بروز هرگونه علامت در فرد است. این می‌تواند به یافتن سرطان در مراحل اولیه کمک کند. وقتی بافت غیرطبیعی یا سرطان زود تشخیص داده شود، درمان آن آسان‌تر خواهد بود. زمانی که علائم ظاهر می‌شوند، ممکن است سرطان شروع به گسترش کرده باشد.

دانشمندان در تلاشند تا درک بهتری از احتمال ابتلای افراد به انواع خاصی از سرطان داشته باشند. آنها همچنین کارهایی که ما انجام می‌دهیم و چیزهایی که در اطراف ما هستند را مطالعه می‌کنند تا ببینند آیا باعث سرطان می‌شوند یا خیر. این اطلاعات به پزشکان کمک می‌کند تا توصیه کنند چه کسی باید برای سرطان غربالگری شود، کدام آزمایش‌های غربالگری باید استفاده شود و این آزمایش‌ها هر چند وقت یکبار باید انجام شوند.

مهم است به یاد داشته باشید که اگر پزشک شما آزمایش غربالگری را پیشنهاد کند، لزوماً فکر نمی‌کند که شما سرطان دارید. آزمایش‌های غربالگری زمانی انجام می‌شوند که شما هیچ علامتی از سرطان ندارید. آزمایش‌های غربالگری ممکن است به طور منظم تکرار شوند.

اگر نتیجه آزمایش غربالگری غیرطبیعی باشد، ممکن است لازم باشد آزمایش‌های بیشتری انجام دهید تا مشخص شود که آیا سرطان دارید یا خیر. به این آزمایش‌ها، آزمایش‌های تشخیصی می‌گویند.

اطلاعات عمومی در مورد سرطان کولورکتال

نکات کلیدی

• سرطان روده بزرگ بیماری است که در آن سلول‌های بدخیم (سرطانی) در بافت‌های روده بزرگ یا راست روده تشکیل می‌شوند.
• سرطان روده بزرگ دومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده است.
• عوامل مختلفی خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را افزایش یا کاهش می‌دهند.

سرطان روده بزرگ بیماری است که در آن سلول‌های بدخیم (سرطانی) در بافت‌های روده بزرگ یا راست روده تشکیل می‌شوند.

روده بزرگ و راست روده بخش‌هایی از دستگاه گوارش بدن هستند. دستگاه گوارش مواد مغذی (ویتامین‌ها، مواد معدنی، کربوهیدرات‌ها، چربی‌ها، پروتئین‌ها و آب) را از غذاها جدا و پردازش می‌کند و به دفع مواد زائد از بدن کمک می‌کند. دستگاه گوارش از دهان، گلو، مری، معده و روده کوچک و بزرگ تشکیل شده است. روده بزرگ (روده بزرگ) اولین قسمت روده بزرگ است و حدود ۵ فوت طول دارد. راست روده و کانال مقعدی با هم آخرین قسمت روده بزرگ را تشکیل می‌دهند و ۶ تا ۸ اینچ طول دارند. کانال مقعدی به مقعد (دهانه روده بزرگ به بیرون بدن) ختم می‌شود.

سرطانی که از روده بزرگ شروع می‌شود ، سرطان روده بزرگ و سرطانی که از راست روده شروع می‌شود، سرطان رکتوم نامیده می‌شود. سرطانی که در هر یک از این اندام‌ها شروع می‌شود، ممکن است سرطان کولورکتال نیز نامیده شود.

سایر مطالبی که حاوی اطلاعات مربوط به سرطان روده بزرگ هستند عبارتند از:

• پیشگیری از سرطان کولورکتال

سرطان روده بزرگ سومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در ایران است.

سرطان روده بزرگ سومین سرطان شایع در سراسر جهان و سومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در ایران است، زمانی که اعداد مربوط به مردان و زنان با هم جمع می‌شوند. کاهش در بزرگسالان مسن‌تر ممکن است تا حدی به دلیل افزایش غربالگری سرطان روده بزرگ رخ دهد؛ غربالگری با تشخیص رشدهای پیش سرطانی قبل از تبدیل شدن به سرطان و از بین بردن سلول‌های سرطانی می‌تواند به این مهم کمک کند.

در آمریکا، از سال ۱۹۷۰، میزان مرگ و میر ناشی از سرطان روده بزرگ در مردان و زنان کاهش یافته است. با این حال، موارد جدید و مرگ و میر ناشی از سرطان روده بزرگ در بین سیاه پوستان نسبت به سایر گروه‌های نژادی همچنان بالاتر است. مطالعات نشان می‌دهد که احتمال ابتلا به تومورهای پیش‌سرطانی در سیاه پوستان بیشتر از دیگران نیست.

عوامل مختلفی خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را افزایش یا کاهش می‌دهند.

هر چیزی که احتمال ابتلا به یک بیماری را افزایش دهد، عامل خطر نامیده می‌شود. هر چیزی که احتمال ابتلا به یک بیماری را کاهش دهد، عامل محافظتی نامیده می‌شود.

برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد عوامل خطر و عوامل محافظتی سرطان کولورکتال، به بخش پیشگیری از سرطان کولورکتال مراجعه کنید.

غربالگری سرطان کولورکتال

نکات کلیدی

• آزمایش‌ها برای غربالگری انواع مختلف سرطان، زمانی که فرد علائمی ندارد، استفاده می‌شوند.
• مطالعات نشان می‌دهد که برخی از آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ به تشخیص سرطان در مراحل اولیه کمک می‌کنند و ممکن است تعداد مرگ و میر ناشی از این بیماری را کاهش دهند.
• انواع آزمایش‌های زیر برای غربالگری سرطان روده بزرگ استفاده می‌شوند:
  • آزمایش خون مخفی مدفوع
  • سیگموئیدوسکوپی
  • کولونوسکوپی
  • کولونوسکوپی مجازی
  • آزمایش DNA مدفوع
• مطالعات نشان داده‌اند که غربالگری سرطان روده بزرگ با استفاده از معاینه رکتوم با انگشت، تعداد مرگ و میر ناشی از این بیماری را کاهش نمی‌دهد.
• آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ در کارآزمایی‌های بالینی در حال بررسی هستند.

آزمایش‌ها برای غربالگری انواع مختلف سرطان، زمانی که فرد علائمی ندارد، استفاده می‌شوند.

دانشمندان آزمایش‌های غربالگری را بررسی می‌کنند تا آزمایش‌هایی را پیدا کنند که کمترین ضرر و بیشترین فایده را دارند. آزمایش‌های غربالگری سرطان همچنین برای نشان دادن این است که آیا تشخیص زودهنگام (یافتن سرطان قبل از ایجاد علائم) به فرد کمک می‌کند تا عمر طولانی‌تری داشته باشد یا احتمال مرگ ناشی از بیماری را کاهش می‌دهد. برای برخی از انواع سرطان، اگر بیماری در مراحل اولیه تشخیص داده و درمان شود، احتمال بهبودی بیشتر است.

مطالعات نشان می‌دهد که برخی از آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ به تشخیص سرطان در مراحل اولیه کمک می‌کنند و ممکن است تعداد مرگ و میر ناشی از این بیماری را کاهش دهند.

انواع آزمایش‌های زیر برای غربالگری سرطان روده بزرگ استفاده می‌شوند:

آزمایش خون مخفی مدفوع

آزمایش خون مخفی در مدفوع (FOBT) آزمایشی است که برای بررسی مدفوع (مواد زائد جامد) از نظر وجود خون که فقط با میکروسکوپ قابل مشاهده است، انجام می‌شود. نمونه کوچکی از مدفوع روی یک کارت مخصوص یا در یک ظرف مخصوص قرار داده می‌شود و برای آزمایش به پزشک یا آزمایشگاه تحویل داده می‌شود. خون در مدفوع ممکن است نشانه‌ای از پولیپ، سرطان یا سایر بیماری‌ها باشد.

دو نوع FOBT وجود دارد:

• آزمایش خون گایاک: نمونه مدفوع روی کارت مخصوص با یک ماده شیمیایی آزمایش می‌شود. اگر در مدفوع خون وجود داشته باشد، کارت مخصوص تغییر رنگ می‌دهد. آزمایش خون مخفی مدفوع گایاک (FOBT) خون مخفی (پنهان) در مدفوع را بررسی می‌کند. نمونه‌های کوچکی از مدفوع روی کارت مخصوص قرار داده شده و برای آزمایش به پزشک یا آزمایشگاه تحویل داده می‌شوند.
• آزمایش خون ایمونوشیمیایی مدفوع (FOBT) : مایعی به نمونه مدفوع اضافه می‌شود. این مخلوط به دستگاهی تزریق می‌شود که حاوی آنتی‌بادی‌هایی است که می‌توانند خون را در مدفوع تشخیص دهند. اگر خون در مدفوع وجود داشته باشد، خطی در پنجره‌ای در دستگاه ظاهر می‌شود. این آزمایش، آزمایش ایمونوشیمیایی مدفوع یا FIT نیز نامیده می‌شود.

سیگموئیدوسکوپی

سیگموئیدوسکوپی روشی برای بررسی داخل رکتوم و کولون سیگموئید (تحتانی) برای یافتن پولیپ، نواحی غیرطبیعی یا سرطان است. سیگموئیدوسکوپ از طریق رکتوم به داخل کولون سیگموئید وارد می‌شود. سیگموئیدوسکوپ ابزاری نازک و لوله‌ای شکل است که دارای چراغ و لنز برای مشاهده است. همچنین ممکن است ابزاری برای برداشتن پولیپ یا نمونه‌های بافتی داشته باشد که زیر میکروسکوپ برای یافتن علائم سرطان بررسی می‌شوند.

کولونوسکوپی

کولونوسکوپی روشی برای بررسی داخل رکتوم و روده بزرگ برای یافتن پولیپ، نواحی غیرطبیعی یا سرطان است. کولونوسکوپ از طریق رکتوم به داخل روده بزرگ وارد می‌شود. کولونوسکوپ ابزاری نازک و لوله‌ای شکل است که دارای چراغ و لنز برای مشاهده است. همچنین ممکن است ابزاری برای برداشتن پولیپ یا نمونه‌های بافتی داشته باشد که زیر میکروسکوپ برای بررسی علائم سرطان بررسی می‌شوند.

کولونوسکوپی مجازی

کولونوسکوپی مجازی روشی است که در آن از مجموعه‌ای از اشعه ایکس به نام توموگرافی کامپیوتری برای تهیه مجموعه‌ای از تصاویر روده بزرگ استفاده می‌شود. یک کامپیوتر تصاویر را کنار هم قرار می‌دهد تا تصاویر دقیقی ایجاد کند که ممکن است پولیپ‌ها و هر چیز دیگری را که در سطح داخلی روده بزرگ غیرمعمول به نظر می‌رسد، نشان دهد. این آزمایش، کولونوگرافی توموگرافی کامپیوتری یا CTC نیز نامیده می‌شود.

آزمایش‌های بالینی در حال مقایسه کولونوسکوپی مجازی با سایر آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ هستند. برخی از آزمایش‌های بالینی در حال بررسی این موضوع هستند که آیا نوشیدن ماده حاجب که مدفوع را می‌پوشاند، به جای استفاده از ملین‌ها برای تخلیه روده بزرگ، پولیپ‌ها را به وضوح نشان می‌دهد یا خیر.

آزمایش DNA مدفوع

این آزمایش، DNA سلول‌های مدفوع را برای تغییرات ژنتیکی که ممکن است نشانه‌ای از سرطان روده بزرگ باشند، بررسی می‌کند. نسخه‌های جدیدتر این آزمایش برای کمک به غربالگری سرطان روده بزرگ استفاده می‌شوند.

مطالعات نشان داده‌اند که غربالگری سرطان روده بزرگ با استفاده از معاینه رکتوم با انگشت، تعداد مرگ و میر ناشی از این بیماری را کاهش نمی‌دهد.

معاینه رکتوم با انگشت (DRE) معاینه‌ای از رکتوم است که ممکن است به عنوان بخشی از یک معاینه فیزیکی معمول انجام شود . پزشک یا پرستار ، انگشت خود را که با دستکش چرب شده و چرب شده است، وارد قسمت پایینی رکتوم می‌کند تا وجود توده یا هر چیز غیرمعمول دیگری را حس کند. نتایج مطالعات نشان داده است که DRE به عنوان یک روش غربالگری برای سرطان روده بزرگ عمل نمی‌کند.

آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ در کارآزمایی‌های بالینی در حال بررسی هستند.

خطرات غربالگری سرطان کولورکتال

نکات کلیدی

• آزمایش‌های غربالگری خطراتی دارند.
  • نتایج آزمایش منفی کاذب می‌تواند رخ دهد.
  • نتایج آزمایش مثبت کاذب می‌تواند رخ دهد.
• آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ زیر خطراتی دارند:
  • کولونوسکوپی
  • سیگموئیدوسکوپی
  • کولونوسکوپی مجازی
  • آزمایش خون مخفی مدفوع (FOBT) یا آزمایش DNA مدفوع

آزمایش‌های غربالگری خطراتی دارند.

تصمیم‌گیری در مورد آزمایش‌های غربالگری می‌تواند دشوار باشد. همه آزمایش‌های غربالگری مفید نیستند و اکثر آنها خطراتی دارند. آزمایش‌های غربالگری مختلف، خطرات یا مضرات متفاوتی دارند. آزمایش‌های غربالگری ممکن است هنگام فکر کردن به آزمایش یا آماده شدن برای آن، یا زمانی که نتیجه آزمایش مثبت است، باعث اضطراب شوند. قبل از انجام هرگونه آزمایش غربالگری، ممکن است بخواهید در مورد آزمایش با پزشک خود صحبت کنید. دانستن خطرات آزمایش و اینکه آیا کاهش خطر مرگ ناشی از سرطان ثابت شده است یا خیر، مهم است.

با پزشک خود در مورد خطر ابتلا به سرطان کلورکتال و لزوم انجام آزمایش‌های غربالگری صحبت کنید.

نتایج آزمایش منفی کاذب می‌تواند رخ دهد.

ممکن است نتایج آزمایش غربالگری حتی با وجود وجود سرطان روده بزرگ، طبیعی به نظر برسد. فردی که نتیجه آزمایش منفی کاذب (نتیجه‌ای که نشان می‌دهد سرطانی وجود ندارد در حالی که واقعاً وجود دارد) دریافت می‌کند، ممکن است حتی با وجود علائم، مراجعه به پزشک را به تعویق بیندازد .

نتایج آزمایش مثبت کاذب می‌تواند رخ دهد.

نتایج آزمایش غربالگری ممکن است غیرطبیعی به نظر برسد، حتی اگر سرطانی وجود نداشته باشد. نتیجه آزمایش مثبت کاذب (نتیجه‌ای که نشان می‌دهد سرطان وجود دارد در حالی که واقعاً وجود ندارد) می‌تواند باعث اضطراب شود و معمولاً با آزمایش‌های بیشتری (مانند بیوپسی) همراه است که آنها نیز خطراتی دارند.

آزمایش‌های غربالگری سرطان روده بزرگ زیر خطراتی دارند:

کولونوسکوپی

مشکلات جدی ناشی از کولونوسکوپی نادر است، اما می‌تواند شامل پارگی در پوشش روده بزرگ و خونریزی باشد. این مشکلات می‌توانند جدی باشند و نیاز به درمان در بیمارستان دارند. پارگی پوشش روده بزرگ و خونریزی بیشتر در هنگام انجام بیوپسی یا پولیپکتومی رخ می‌دهد.

از آرام‌بخش برای کاهش ناراحتی ناشی از عمل استفاده می‌شود. آرام‌بخشی ممکن است باعث مشکلات قلبی و ریوی مانند ضربان قلب نامنظم، حمله قلبی یا مشکل در تنفس شود.

سیگموئیدوسکوپی

عوارض سیگموئیدوسکوپی کمتر از کولونوسکوپی است. اگرچه پارگی در پوشش روده بزرگ و خونریزی ممکن است رخ دهد، اما شیوع آن کمتر از کولونوسکوپی است. معمولاً در سیگموئیدوسکوپی هیچ داروی آرامبخشی تجویز نمی‌شود و این امر خطر عوارض را کاهش می‌دهد.

کولونوسکوپی مجازی

کولونوسکوپی مجازی نسبت به کولونوسکوپی یا سیگموئیدوسکوپی، آسیب‌های فیزیکی کمتری دارد. آسیب‌های ناشی از قرار گرفتن در معرض تابش اشعه ایکس مورد استفاده در کولونوسکوپی مجازی مشخص نیست. کولونوسکوپی مجازی اغلب مشکلات اندام‌هایی غیر از روده بزرگ، از جمله کلیه‌ها، قفسه سینه، کبد، تخمدان‌ها، طحال و پانکراس را پیدا می‌کند. برخی از این یافته‌ها منجر به آزمایش‌های بیشتر، مانند کولونوسکوپی، می‌شود که ممکن است سلامت بیمار را بهبود نبخشد.

آزمایش خون مخفی مدفوع (FOBT) یا آزمایش DNA مدفوع

نتایج آزمایش مدفوع FOBT یا DNA ممکن است غیرطبیعی به نظر برسد، حتی اگر هیچ سرطانی یافت نشود. نتیجه مثبت آزمایش ممکن است منجر به آزمایش‌های بیشتر، از جمله کولونوسکوپی، شود.

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تأیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.

جهش تکاملی در FasL و اثر آن بر سرطان

مقاله‌ای که در مجله Nature Communications منتشر شد، یک تفاوت کوچک ژنتیکی در پروتئین ایمنی FasL بین انسان و پریمات‌های غیرانسانی را آشکار کرده است. این جهش باعث می‌شود FasL در انسان به‌راحتی توسط آنزیم پلاسمین (که با متاستاز در تومورهای جامد همراه است) غیرفعال شود. در مقابل، در گونه‌هایی مانند شامپانزه این آسیب‌پذیری وجود ندارد.

به گفته دکتر Jogender Tushir-Singh، استاد میکروب‌شناسی پزشکی و ایمنی‌شناسی در UC Davis، این جهش ممکن است در روند تکامل انسان و رشد مغز بزرگ‌تر نقش مفید داشته باشد، اما در زمینه سرطان، به یک «معامله نامطلوب» منجر شده زیرا راهی برای خنثی کردن بخشی از سیستم ایمنی فراهم کرده است.

محیط تومور چگونه سلاح ایمنی را خنثی می‌کند؟

FasL پروتئینی غشایی در سلول‌های ایمنی است که با تحریک فرآیند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) به نابودی سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. سلول‌های ایمنی فعال‌شده، از جمله سلول‌های CAR-T، از این مکانیزم برای از بین بردن سلول‌های بدخیم استفاده می‌کنند.

اما در ژنوم انسان، یک تغییر تکاملی اسیدآمینه‌ای — جایگزینی سِرین به‌جای پرولین در موقعیت 153 — باعث می‌شود FasL به‌راحتی توسط پلاسمین بریده و غیرفعال شود. پلاسمین در بسیاری از تومورهای جامد تهاجمی مانند سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان کولون و سرطان تخمدان افزایش می‌یابد.

این بدان معناست که حتی وقتی سلول‌های ایمنی انسان فعال باشند، یکی از ابزارهای کلیدی مرگ سلولی آن‌ها می‌تواند توسط محیط تومور بی‌اثر شود. همین مسئله توضیح می‌دهد که چرا درمان‌های مبتنی بر T cell در سرطان‌های خونی موفق‌تر هستند، اما در تومورهای جامد کارایی کمتری دارند.

نقش مهارکننده‌های پلاسمین در ارتقای ایمونوتراپی

این مطالعه نشان داد که با مهار پلاسمین یا محافظت از FasL در برابر تجزیه، می‌توان توانایی کشندگی آن را بازگرداند. این یافته دروازه‌ای برای طراحی راهکارهای جدید در ایمونوتراپی سرطان باز می‌کند.

ترکیب درمان‌های موجود با مهارکننده‌های پلاسمین یا آنتی‌بادی‌های طراحی‌شده برای محافظت از FasL می‌تواند پاسخ ایمنی را در بیماران مبتلا به تومورهای جامد به‌طور چشمگیری بهبود بخشد.

به گفته نویسندگان، نرخ بروز سرطان در انسان‌ها به‌طور قابل توجهی بالاتر از شامپانزه‌ها و سایر پریمات‌هاست. درک این تفاوت‌های تکاملی می‌تواند مسیر توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و مؤثرتر برای سرطان‌های وابسته به پلاسمین را هموار کند.

منبع:

Brice E. N. Wamba, Tanmoy Mondal, Francis Freenor V, Mehr Shaheed, Oliver Pang, Daniel Bedinger, Patrick Legembre, Laurent Devel, Sanchita Bhatnagar, Gary Scott Leiserowitz, Jogender Tushir-Singh. Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60990-0

تهیه و تنظیم: سید طه نوربخش

نظارت و تدیید: فائزه محمدهاشم-متخصص ژنتیک

این مطلب اولین بار در وب سایت سرطان.ایران. منتشر شد.